Compuestos y métodos para intervención terapéutica en la prevención de complicaciones diabéticas.

Un inhibidor de la conversión enzimática de fructosa-lisina en fructosa-lisina-3-fosfato para uso en la prevención o el tratamiento de una afección seleccionada entre complicaciones diabéticas,

hipertensión, ictus, trastornos neurodegenerativos, enfermedad circulatoria, aterosclerosis, osteoartritis, los efectos debilitantes del envejecimiento, o cataratas; en donde dicha afección está causada por los efectos de la 3-desoxiglucosona (3DG) en un paciente, produciéndose dicha 3DG por la conversión enzimática de fructosa-lisina en fructosa-lisina-3-fosfato: en donde el inhibidor tiene la fórmula:**Fórmula**

en la que X es -NR'- u -O-, seleccionándose R' entre el grupo que consiste en H, y grupo alquilo (C1-C4) de cadena lineal o ramificada y un grupo arilo (C6-C10) o grupo aralquilo (C7- C10) sin sustituir o sustituidos; R es H o un resto de lisina; seleccionándose dichos sustituyentes de grupo arilo (C6-C10) o grupo aralquilo (C7-C10) entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6), halógeno, CF3, CN, NO2 y -O-alquilo (C1-C6); R1 es un resto de poliol que tiene de 1 a 4 átomos de carbono lineales, Y es cualquiera de un resto carbonilo**Fómula**

o un resto de hidroximetileno**Fórmula**

Z se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -OH, -O- alquilo (C1-C6), -halógeno -CF3, -CN, -COOH y -SO3H2, y los isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.

Compuestos y métodos para intervención terapéutica en la prevención de complicaciones diabéticas Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a agentes terapéuticos y su uso para el tratamiento de diabetes y en particular para prevenir, reducir o retrasar el inicio de complicaciones diabéticas y otros trastornos de etiología relacionada. De forma más particular, la presente invención se refiere a una clase de inhibidores enzimáticos que inhiben la conversión enzimática de la fructosa Usina (FL) en fructosa-lisina-3-fosfato (FL3P), lo que se cree que es una etapa importante en el mecanismo bioquímico que lleva a complicaciones diabéticas. La presente invención también describe un método de evaluación del riesgo de un paciente diabético para experimentar complicaciones diabéticas, así como un método para determinar la eficacia de la intervención terapéutica en la prevención, reducción o retraso de la aparición de complicaciones diabéticas.

Existen cuatro complicaciones especialmente graves de la diabetes, a saber, nefropatía diabética o enfermedad renal; retinopatía diabética que causa ceguera debido a la destrucción de la retina; neuropatía diabética que implica la pérdida de la función nerviosa periférica; y problemas circulatorios debido al daño capilar. Se cree que tanto la retinopatía como la nefropatía son subconjuntos de los problemas circulatorios generales asociados con esta patología. El papel de la disfunción microvascular en el estadio tardío de la diabetes se resumió recientemente (Tooke, Diabetes, 44: 721 (1995)). A lo largo de la presente divulgación, las expresiones "afecciones patológicas asociadas con la diabetes" y expresiones sino ni más pretenden incluir las diversas complicaciones retinopáticas, neuropáticas, nefropáticas, macroangiopáticas bien conocidas, así como otras complicaciones de la diabetes.

Se ha informado ampliamente acerca de las similitudes entre las patologías que surgen por la diabetes y las que resultan del envejecimiento. Los estudios han demostrado que muchas afecciones patológicas asociadas con la diabetes son clínicamente muy similares a las patologías que normalmente se asocian con el envejecimiento. Se ha demostrado, por ejemplo, que en la diabetes, las arterias y las articulaciones se endurecen prematuramente y la elasticidad pulmonar y la capacidad vital disminuyen prematuramente. Además, aterosclerosis, infarto de miocardio y accidentes cerebrovasculares se producen con más frecuencia en los individuos diabéticos que en los no diabéticos de la misma edad. Los diabéticos también son más susceptibles a las infecciones, y son más propensos a tener hipertensión, pérdida ósea acelerada, osteoartritis y alteración de la función de los linfocitos T con a una edad más temprana que los no diabéticos.

Parecería que las similitudes entre las afecciones patológicas asociadas con la diabetes y el envejecimiento sugieren una lógica mecanística común. Se han propuesto varios mecanismos como una base bioquímica común para ambas afecciones patológicas asociadas con la diabetes y el envejecimiento. La hipótesis apoyada más firmemente por los datos de sujetos humanos se basa en un mecanismo de glicosilación no enzimática. Esta hipótesis afirma que el proceso de envejecimiento y las afecciones patológicas asociadas con la diabetes, tales como los que se han descrito anteriormente, son causadas, al menos en parte, por la modificación de proteínas y la reticulación por la glucosa y metabolitos derivados de glucosa a través de la reacción de Maillard (Monnier et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 81: 583 (1984) y Lee et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 123: 888 (1984)). En el presente documento, las proteínas modificadas que resultan de tales reacciones de glicosilación se denominan proteínas modificadas por productos finales de glicosilación avanzada (proteínas AGE). Se acepta ampliamente que la 3-desoxiglucosona (3DG) es un compuesto intermedio clave en la secuencia de reacción de múltiples etapas que conduce a la formación de proteínas AGE. 3DG es un metabolito derivado de la glucosa que puede reaccionar con proteínas que conducen a la reticulación de proteínas tanto intracelulares como extracelulares, tales como colágeno y membranas básales.

En el caso de complicaciones diabéticas, se cree que las reacciones que conducen a proteínas AGE se aceleran cinéticamente por la hiperglucemia crónica asociada con esta enfermedad. La evidencia que apoya este mecanismo incluye datos que muestran que las proteínas de larga vida, como el colágeno y el cristalino de los sujetos diabéticos contienen un contenido de proteína AGE significativamente más elevado que el que presentan los controles normales de la misma edad. Por lo tanto, la incidencia inusual de cataratas en los diabéticos a una edad relativamente temprana se puede explicar mediante el aumento de la tasa de modificación y reticulación del cristalino. Del mismo modo, la aparición temprana de rigidez de articulaciones y arterias, así como la pérdida de la capacidad pulmonar observada en los diabéticos se explica por el aumento de la tasa de modificación y reticulación del colágeno, la proteína estructural fundamental. Debido a que estas proteínas tienen vida larga, las consecuencias de la modificación tienden a ser acumulativas.

Otro factor que demuestra una relación de causa y efecto entre complicaciones diabéticas e hiperglucemia es la memoria hiperglucémica. Un ejemplo particularmente sorprendente de este fenómeno es el desarrollo de retinopatía grave en perros que inicialmente eran diabéticos, a continuación se trataron para restaurar los niveles normales de glucosa en sangre. Aunque los ojos de perro eran histológicamente normales en el momento del tratamiento, con el tiempo se desarrolló retinopatía diabética en estos animales a pesar de las concentraciones normalizadas de glucosa (Engerman ef ai, Diabetes, 36: 88 (1987)). Por lo tanto, el daño subyacente a los ojos se produjo de forma

irreversible durante el período de la hiperglucemia temprana, antes de que los síntomas clínicos fueran evidentes.

Se ha mostrado que los seres humanos y animales diabéticos tienen concentraciones tempranas y tardías de proteínas AGE modificadas por azúcar más elevadas de lo normal. De hecho, el aumento de proteínas AGE es más elevado que el aumento en los niveles de glucosa en sangre. La concentración de proteínas AGE se puede valora por la medida de la fluorescencia, como un cierto porcentaje de moléculas de azúcar que se reorganizan para producir moléculas fluorescentes unidas a proteínas.

El papel patogénico de las proteínas AGE no se limita a la diabetes. La glicosilación de proteínas se ha implicado en la enfermedad de Alzheimer (Harrington et ai, Nature, 37: 247 (1994)). También se observa aumento de fluorescencia de la proteína con el envejecimiento. De hecho, algunas teorías buscar el origen del proceso de envejecimiento en una combinación de daño oxidativo y modificación de proteínas inducida por azúcar. Por lo tanto, una terapia que reduce la formación de proteína AGE también puede ser útil en el tratamiento de otras patologías humanas etiológicamente similares, y quizá para retrasar el proceso de envejecimiento.

Generalmente se ha supuesto que la formación de proteínas AGE comienza con la reacción de un grupo amino de la proteína y un azúcar, principalmente glucosa. Una cita habitual de la bibliografía afirma que "El aducto inicial formado por la glicosilación de grupos s-amino de restos de lisina es el compuesto de Amadori, fructoselisina. La glicosilación es una etapa inicial en una serie compleja de reacciones, conocida de forma colectiva como reacción de Maillard o reacción de oscurecimiento, que en última instancia conduce a la formación de proteínas reticuladas, precipitadas, oxidadas, de color marrón y fluorescentes". K.J. Knecht et al., Archives of Biochem. Biophys., 294: 13 (1992).

La formación de proteínas AGE a partir de azúcares es un proceso de múltiples etapas, que implican reacciones reversibles, iniciales con azúcares para producir proteínas que contienen fructosa-lisina. A continuación, estas proteínas modificadas continúan reaccionando para producir proteínas AGE modificadas de forma irreversible es evidente que las proteínas AGE no son idénticas a las proteínas que contienen restos de lisina glicosilada, ya que los anticuerpos dirigidos contra las proteínas AGE no reaccionan con fructosa-lisina. También es evidente que las proteínas AGE existen como múltiples especies químicas; sin embargo, se han identificado pocas. La especie química (e-Amino-(carboximetil)lisina se ha identificado como una estructura final importante de la... [Seguir leyendo]

1. Un inhibidor de la conversión enzimática de fructosa-lisina en fructosa-lisina-3-fosfato para uso en la prevención o el tratamiento de una afección seleccionada entre complicaciones diabéticas, hipertensión, ictus, trastornos neurodegenerativos, enfermedad circulatoria, aterosclerosis, osteoartritis, los efectos debilitantes del envejecimiento, o cataratas; en donde dicha afección está causada por los efectos de la 3-desoxiglucosona (3DG) en un paciente, produciéndose dicha 3DG por la conversión enzimática de fructosa-lisina en fructosa-lisina-3-fosfato: en donde el inhibidor tiene la fórmula:

CHS- X - R

I

Y

I

2 - C - H

I

R,

en la que X es -NR- u -O-, seleccionándose R entre el grupo que consiste en H, y grupo alquilo (C1-C4) de cadena lineal o ramificada y un grupo arilo (Ce-Cío) o grupo aralquilo (C7- Cío) sin sustituir o sustituidos; R es H o un resto de lisina; seleccionándose dichos sustituyentes de grupo arilo (C6-Cio) o grupo aralquilo (C7-C1) entre el grupo que consiste en H, alquilo (CrC6), halógeno, CF3, CN, N2 y -O-alquilo (Ci-C6); R1 es un resto de poliol que tiene de 1 a 4 átomos de carbono lineales, Y es cualquiera de un resto carbonilo

(C=)

o un resto de hidroximetileno

(H-C-OH);

I

Z se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -OH, -O- alquilo (C1-C6), -halógeno -CF3, -CN, -COOH y -SO3H2, y los isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.

2. Un inhibidor de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en la prevención o el tratamiento de complicaciones diabéticas.

3. Un inhibidor para uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el trastorno neurodegenerativo es demencia senil del tipo Alzheimer.

4. Un inhibidor para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho inhibidor es un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en meglumina, sorbitol-lisina, manitol-lisina y galactitol-lisina.