Compuestos farmacéuticos.

Un compuesto que es una pirimidina condensada de la fórmula (I):

**Fórmula**

en donde

A representa un anillo de tiofeno o de furano;

n es 1 ó 2;

R1 es un grupo de fórmula:**Fórmula**

en donde

m es 0 ó 1;

R30 es H o alquilo(C1-C6);

R4 y R5 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene N, que incluye 0 ó 1 heteroátomo adicional seleccionado de N, S y O, que puede estar condensado con un anillo bencénico y que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, carbociclilo, CN, alquilo que está sin sustituir o sustituido, alcoxilo que está sin sustituir o sustituido, un segundo grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene N como se ha definido anteriormente, un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene N, que está sin sustituir o sustituido y que puede estar condensado con un anillo bencénico, -NR'R'', -alq-OR, -C(O)NR'R'', -alq-C(O)NR'R'', -alq-N(R)C(O)R, -C(O)N(R)-alq-OR, -S(O)2-alq- NR'R'', -N(R)-alq-OR, -COOR, oxo (≥O), OR, -N(R)SO2R, -SO2NR2, -SO2R''' o -CO-alq-OR, en donde alq es una cadena de alquileno, R es H o alquilo, cada uno de R' y R'' es independientemente H, alquilo o alcoxilo, o R' y R'' forman conjuntamente un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene N, y R''' es alquilo que está sin sustituir o sustituido;

o uno de R4 y R5 es alquilo y el otro es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene N como se ha definido anteriormente o un grupo alquilo que está sustituido con un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene N como se ha definido anteriormente;

R2 es**Fórmula**

en donde R6 y R7 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo morfolino, tiomorfolino, piperidino, piperazino, oxazepán o tiazepán, que está sin sustituir o sustituido;

y R3 es un grupo indol que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo Z, en donde Z se selecciona de H, -OR, -SR, CH2OR, -CO2R, CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)2OH, -(CH2)qOR, -(CH2)qNR2, -C(O)N(R)2, -NR2, -N(R)C(O)R, -S(O)mN(R)2, -OC(O)R, OC(O)N(R)2, -N(R)S(O)mR, -NRC(O)N(R)2, CN, halógeno y -NO2, en donde cada R se selecciona independientemente de H, alquilo(C1-C6) y cicloalquilo(C3-C10), m es 1 ó 2 y q es 0, 1 ó 2; o con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, C(O)R, SOR, SO2R y SO2NR2, en donde cada R es independientemente H o alquilo; y un grupo oxo (≥O);

y en donde, en las definiciones anteriores,

(i) "alquilo que está sustituido" es un grupo alquilo que lleva uno o más sustituyentes R20 seleccionados de halógeno, alcoxilo, carbociclilo, un grupo heterocíclico saturado que contiene N de 5 ó 6 miembros, OH, SR, CN, nitro, NR2, -COOR, -C(O)R, -CH2OR, S(O)mR, -NRC(O)R, -S(O)mNR2, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -NRS(O)mR, -NRC(O)NR2 y -CONR2, en donde cada R es H, alquilo o cicloalquilo(C3-C10) sin sustituir y m es 1 ó 2;

(ii) "alcoxilo que está sustituido" es un grupo alcoxilo que lleva uno o más sustituyentes R20 como se han definido anteriormente;

(iii) un "grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que está sustituido" es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido con un grupo R20 como se ha definido anteriormente o con alquilo que está sin sustituir o sustituido con un grupo R20 como se ha definido anteriormente; y

(iv) un "grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene N y que está sustituido," es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene N, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, carbociclilo, CN, alquilo que está sin sustituir o sustituido como se ha definido anteriormente en (i), alcoxilo que está sin sustituir o sustituido como se ha definido anteriormente en (ii), un segundo grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene N, un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene N y que está sin sustituir o sustituido como se ha definido anteriormente en (iii) y que puede estar condensado con un anillo bencénico, -NR'R'', -alq-OR, -C(O)NR'R'', -alq-C(O)NR'R'', -alq-N(R)C(O)R, -C(O)N(R)-alq-OR, -S(O)2-alq-NR'R'', -N(R)-alq-OR, -COOR, oxo (≥O), OR, -N(R)SO2R, -SO2NR2, -SO2R''' o -CO-alq-OR, en donde alq es una cadena de alquileno, R es H o alquilo, cada uno de R' y R'' es independientemente H, alquilo o alcoxilo, o R' y R'' forman conjuntamente un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene N, y R''' es alquilo que está sin sustituir o sustituido;

o una sal suya farmacéuticamente aceptable.

Compuestos farmacéuticos Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados pirimidínicos y su uso como inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K).

Antecedentes de la invención

El fosfatidilinositol (abreviado en lo sucesivo como "Pl") es uno de una serie de fosfolipidos que se encuentran en las membranas celulares. En los últimos años se ha hecho evidente que Pl juega un papel importante en la transducción de señales intracelulares. A finales de los 80 se descubrió que una PI3 quinasa (PI3K) es una enzima que fosforila la posición 3 del anillo inositólico del fosfatidilinositol (D. Whitman et al., 1988, Nature, 332, 664). Originalmente se consideró que PI3K era una sola enzima, pero ahora se ha aclarado que una pluralidad de subtipos está presente en PI3K. Cada subtipo tiene su propio mecanismo para la actividad reguladora. Se han identificado tres clases principales de PI3Ks sobre la base de su especificidad de sustrato in vitro (B. Vanhaesebroeck, 1997, Trend in Biol. Sci, 22, 267). Sustratos para las PI3Ks de clase I son Pl, Pl 4-fosfato (PI4P) y Pl 4,5-bifosfato (Pl (4,5)P2). Las PI3Ks de clase I se dividen además en dos grupos, la clase la y clase Ib, en términos de su mecanismo de activación. Las PI3Ks de clase la incluyen los subtipos PI3K p110a, p110(3 y p110S, que transmiten señales de receptores acoplados a tirosina quinasas. La PI3K de clase Ib incluye un subtipo p110y activado por un receptor acoplado a proteína G. Pl y PI(4)P se conocen como sustratos para las PI3Ks de clase II. Las PI3Ks de clase II incluyen los subtipos PI3K C2a, C2(5 y C2y, que se caracterizan por contener dominios de C2 en el extremo C-terminal. El sustrato para las PI3Ks de clase III es solamente Pl.

En los subtipos de PI3K, los subtipos de la clase la han sido investigados más ampliamente hasta la fecha. Los tres subtipos de clase la son heterodímeros de una subunidad catalítica de 110 kDa y subunidades reguladoras de 85 kDa o 55 kDa. Las subunidades reguladoras contienen dominios SH2 y se unen a residuos de tirosina fosforilados por receptores de factores de crecimiento con actividad tirosina quinasa o por productos oncogénicos, induciendo de este modo la actividad PI3Kde la subunidad catalítica p110 que fosforila su sustrato lipídico. Por tanto, los subtipos de la clase la se consideran que están asociados a la proliferación celular y carcinogénesis.

El documento WO 01/083456 describe una serie de derivados heteroarílicos condensados que tienen actividad como inhibidores de PI3K y que inhiben el crecimiento celular del cáncer.

Compendio de la invención

Se ha descubierto ahora que una nueva clase de compuestos pirimidínicos condensados son inhibidores eficaces de PI3K con propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas similares a las de los fármacos. Los compuestos muestran más selectividad por las PI3Ks de clase la que por las de clase Ib, en particular para el subtipo P1108.

En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto que es una pirimidina condensada de la fórmula

(I)

en donde

A representa un anillo de tiofeno o de furano; n es 1 ó 2;

R1 es un grupo de fórmula:

en donde

m es 0 ó 1;

R30 es H o alquMo(Ci-Ce);

R4 y R5 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocícllco saturado de 5 ó 6 miembros que contiene N, que incluye 0 ó 1 heteroátomo adicional seleccionado de N, S y O, que puede estar condensado con un anillo bencénico y que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, carbociclilo, CN, alquilo que está sin sustituir o sustituido, alcoxilo que está sin sustituir o sustituido, un segundo grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene N, como se ha definido anteriormente, un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene N, que está sin sustituir o sustituido y que puede estar condensado con un anillo bencénico, -NRR", -alq-OR, -C(0)NRR", -alq-C(0)NRR", -alq-N(R)C(0)R, -C(0)N(R)-alq-OR, -S(0)2-alq- NRR", -N(R)-alq-OR, -COOR, oxo (=0), OR, -N(R)SC>2R, -S02NR2, -S02R" o -CO-alq-OR, en donde alq es una cadena de alquileno, R es H o alquilo, cada uno de R y R" es independientemente H, alquilo o alcoxilo, oR'y R" forman conjuntamente un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene N, y R" es alquilo que está sin sustituir o sustituido;

o uno de R4 y R5 es alquilo y el otro es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene N como se ha definido anteriormente o un grupo alquilo que está sustituido con un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene N como se ha definido anteriormente;

R2 es

------N

XR7

en donde R6 y R7 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo morfolino, tiomorfolino, piperidino, piperazino, oxazepán o tiazepán, que está sin sustituir o sustituido;

y R3 es un grupo indol que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo Z, en donde Z se selecciona de H, -OR, -SR, CH2OR, -C02R, CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)2OH, -(CH2)qOR, -(CH2)qNR2, -C(0)N(R)2, -NR2, -N(R)C(0)R, -S(0)mN(R)2, -0C(0)R, 0C(0)N(R)2, -N(R)S(0)mR, -NRC(0)N(R)2, CN, halógeno y -N02, en donde cada R se selecciona independientemente de H, alquilo(Ci-C6) y cicloalquilo(C3-Cio), m es 1 ó 2 y q es 0, 1 ó 2; o con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, C(0)R, SOR, S02R y S02NR2, en donde cada R es independientemente H o alquilo; y un grupo oxo (=0);

y en donde, en las definiciones anteriores,

(i) "alquilo que está sustituido" es un grupo alquilo que lleva uno o más sustituyentes R20 seleccionados de halógeno, alcoxilo, carbociclilo, un grupo heterocíclico saturado que contiene N de 5 ó 6 miembros, OH, SR, CN, nitro, NR2, -COOR, -C(OjR, -CH2OR, S(0)mR, -NRC(0)R, -S(0)mNR2, -0C(0)R, -0C(0)NR2, -NRS(0)mR, -NRC(0)NR2 y -CONR2, en donde cada R es H, alquilo o cicloalquilo(C3-Cio) sin sustituir y m es 1 ó 2;

(ii) "alcoxilo que está sustituido" es un grupo alcoxilo que lleva uno o más sustituyentes R20 como se han definido anteriormente;

(iii) un "grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que está sustituido" es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido con un grupo R20 como se ha definido anteriormente o con alquilo que está sin sustituir o sustituido con un grupo R20 como se ha definido anteriormente; y

(iv) un "grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene N y que está sustituido," es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene N, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, carbociclilo, CN, alquilo que está sin sustituir o sustituido como se ha definido anteriormente en (i), alcoxilo que está sin sustituir o sustituido como se ha definido anteriormente en (ii), un segundo grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene N, un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene N y que está sin sustituir o sustituido como se ha definido anteriormente en (iii) y que puede estar condensado con un anillo bencénico, -NRR", -alq-OR, -C(0)NRR", -alq-C(0)NRR", -alq-N(R)C(0)R, -C(0)N(R)-alq-0R, -S(0)^alq-NRR", -N(R)-alq-OR, -COOR, oxo (=0), OR, -N(R)S02R, -S02NR2, -S02R" o -CO-alq-OR, en donde alq es una cadena de alquileno, R es H o alquilo, cada uno de R y R" es independientemente H, alquilo o alcoxilo, o R y R" forman conjuntamente un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene N, y R" es alquilo que está sin sustituir o sustituido;

o una sal suya farmacéuticamente aceptable.

Descripción detallada de la invención

El anillo A de tiofeno o de furano de la fórmula (I) adopta cualquiera de las dos orientaciones regloquímicas disponibles. Por tanto la fórmula (I) cubre las tieno[3,2-d]plrimld¡nas y furano[3,2-d]pirimidinas de la siguiente fórmula (la) asi como las tieno[2,3-d]pirimidinas y furano[2,3-d]p¡r¡m¡d¡nas de la siguiente fórmula (Ib):

en donde cada uno de R1 a R3 y n son como se han definido anteriormente y X es S u O.

En la fórmula (I), el grupo o grupos R1, que son iguales o diferentes en un compuesto dado cuando n es 2, pueden estar enlazados a cualquiera de las dos o ambas posiciones del anillo disponibles en el anillo A de tiofeno o furano. Por tanto, haciendo referencia a las estructuras (la) y (Ib) anteriores, cuando n es 1 el anillo de furano o de tiofeno es mono-sustituido con R1 en la posición 2 ó la posición 3. Cuando n es 2, el anillo de tiofeno o de furano es disustituido con R1 en las posiciones 2 y 3.

Tal como se especifica en la presente memoria, un grupo alquilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es una pirimidina condensada de la fórmula (I):

(I) R2

en donde

A representa un anillo de tlofeno o de furano; n es 1 ó 2;

R1 es un grupo de fórmula:

5^N-(CHR30)m-

R

en donde m es 0 ó 1;

R30 es H o alquilo(Ci-Ce);

R4 y R5 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene N, que incluye 0 ó 1 heteroátomo adicional seleccionado de N, S y O, que puede estar condensado con un anillo bencénico y que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, carbociclilo, CN, alquilo que está sin sustituir o sustituido, alcoxilo que está sin sustituir o sustituido, un segundo grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene N como se ha definido anteriormente, un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene N, que está sin sustituir o sustituido y que puede estar condensado con un anillo bencénico, -NRR", -alq-OR, -C(0)NRR", -alq-C(0)NRR", -alq-N(R)C(0)R, -C(0)N(R)-alq-0R, -S(0)2-alq- NRR", -N(R)-alq-OR, -COOR, oxo (=0), OR, -N(R)S02R, -S02NR2, -S02R" o -CO-alq-OR, en donde alq es una cadena de alquileno, R es H o alquilo, cada uno de R y R" es independientemente H, alquilo o alcoxilo, oRy R" forman conjuntamente un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene N, y R" es alquilo que está sin sustituir o sustituido;

o uno de R4 y R5 es alquilo y el otro es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene N como se ha definido anteriormente o un grupo alquilo que está sustituido con un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene N como se ha definido anteriormente;

R2 es

R6

/

------N

\7

en donde R6 y R7 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo morfolino, tiomorfolino, piperidino, piperazino, oxazepán o tiazepán, que está sin sustituir o sustituido;

y R3 es un grupo indol que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo Z, en donde Z se selecciona de H, -OR, -SR, CH2OR, -C02R, CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)2OFI, -(CFI2)qOR, -(CH2)qNR2, -C(0)N(R)2, -NR2, -N(R)C(0)R, -S(0)mN(R)2, -OC(OjR, OC(0)N(R)2, -N(R)S(OjmR, -NRC(0)N(R)2, CN, halógeno y -N02, en donde cada R se selecciona independientemente de H, alquilo(Ci-C6) y cicloalquilo(C3-Cio), m es 1 ó 2 y q es 0, 1 ó 2; o con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, C(0)R, SOR, S02R y S02NR2, en donde cada R es independientemente Fl o alquilo; y un grupo oxo (=0);

y en donde, en las definiciones anteriores,

(i) "alquilo que está sustituido" es un grupo alquilo que lleva uno o más sustituyentes R20 seleccionados de halógeno, alcoxilo, carboclclllo, un grupo heterocícllco saturado que contiene N de 5 ó 6 miembros, OH, SR, CN, nitro, NR2, -COOR, -C(0)R, -CH2OR, S(0)mR, -NRC(0)R, -S(0)mNR2, -0C(0)R, -0C(0)NR2, -NRS(0)mR, -NRC(0)NR2 y -CONR2, en donde cada R es H, alquilo o c¡cloalquilo(C3-Cio) sin sustituir y m es 1 ó 2;

5 (¡i) "alcoxilo que está sustituido" es un grupo alcoxilo que lleva uno o más sustituyentes R20 como se han definido

anteriormente;

(i¡¡) un "grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que está sustituido" es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido con un grupo R20 como se ha definido anteriormente o con alquilo que está sin sustituir o sustituido con un grupo R20 como se ha definido anteriormente; y

10 (iv) un "grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene N y que está sustituido," es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene N, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, carbociclilo, CN, alquilo que está sin sustituir o sustituido como se ha definido anteriormente en (i), alcoxilo que está sin sustituir o sustituido como se ha definido anteriormente en (ii), un segundo grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene N, un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene N y que está sin sustituir o

15 sustituido como se ha definido anteriormente en (iii) y que puede estar condensado con un anillo bencénico, -NRR", -alq-OR, -C(0)NRR", -alq-C(0)NRR", -alq-N(R)C(0)R, -C(0)N(R)-alq-0R, -S(0)2-alq-NRR", -N(R)-alq-OR, -COOR, oxo (O), OR, -N(R)S02R, -SO2NR2, -S02R" o -CO-alq-OR, en donde alq es una cadena de alquileno, R es H o alquilo, cada uno de R y R" es independientemente H, alquilo o alcoxilo, oR'y R" forman conjuntamente un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene N, y R" es alquilo que está sin sustituir o sustituido;

20 o una sal suya farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde la pirimidina condensada es de la fórmua (la):

R2

(la)

en donde XesSuOyR1, R2, R3 y n son como se han definido en la reivindicación 1.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde la pirimidina condensada es de la fórmula (Ib):

R2

en donde X es S u O y R1, R2, R3 y n son como se han definido en la reivindicación 1.

25 4. Un compuesto según la reivindicación 1 que se selecciona de:

2-(1H-lndol-4-il)-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; [2-(1H-lndol-4-il)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; dimetilamida de ácido 2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazin-1-carboxílico; {4-[2-(1H-lndol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazin-1-il}-morfolin-4-il-metanona;

(2-metoxi-et¡l)-met¡l-am¡da de ácido 4-[2-(1 H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazin-1- carboxílico;

{1-[2-(1H-lndol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-4-il}-(2-metoxi-etil)-metil-amina;

2-(1H-lndol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-piperazin-1-ilmetil-tieno[3,2-d]pirimidina;

5 2-(1H-lndol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-ilmetil)-tieno[3,2-d]pirimidina;

2-{4-[2-(1H-lndol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazin-1-il}-etanol; {1-[2-(1H-lndol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-4-il}-dimetil-amina; 4-((2-(1H-indol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-N-(2-metoxietil)-N-metilpiperazin-1-carboxamida; y 2-(4-((2-(1 H-indol-4-il)-4-morfolinot¡eno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperaz¡n-1 -il)-N, N-dimetilacetamida;

10 y sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. Un procedimiento para producir un compuesto como se define en la reivindicación 1 en donde m es 1, procedimiento que comprende:

(a) tratar un compuesto de la fórmula (II):

15 en donde Ay R2 son como se han definido en la reivindicación 1, con un ácido borónico o éster del mismo de fórmula R3B(OR15)2, en la que R3 es como se ha definido en la reivindicación 1 y cada R15 es H o alquilo(Ci-Ce) o los dos grupos OR15 forman, junto con el átomo de boro al que están unidos, un grupo éster pinacolato boronato en presencia de un catalizador de Pd; y tratar el compuesto resultante de la fórmula (III):

(III)

20 en donde A, R2 y R3 son como se han definido anteriormente, con una amina de fórmula NHR4R5 en la que R4 y R5 son como se han definido en la reivindicación 1, en presencia de un agente reductor adecuado; o

(b) tratar un compuesto de la fórmula (II) como se ha definido anteriormente con una amina de fórmula NHR4R5 en donde R4 y R5 son como se han definido anteriormente, en presencia de un agente reductor adecuado; y tratar el compuesto resultante de la fórmula (IV): (IV)

R2

Cl

(IV)

en donde A, R2, R4 y R5 son como se han definido anteriormente, con un ácido borónico o éster del mismo de fórmula R3B(OR15)2, en la que R3 es como se ha definido anteriormente y cada R15 es H o alquilo(Ci-Ce) o los dos grupos OR13 forman, junto con el átomo de boro al que están unidos, un grupo éster pinacolato boronato, en presencia de un catalizador de Pd.

6. Un procedimiento para producir un compuesto como se define en la reivindicación 1 en donde m es 0, procedimiento que comprende tratar un compuesto de la fórmula (XIV):

en donde A, R2 y R3 son como se han definido en la reivindicación 1 y W es un grupo halo seleccionado de Br y I, con una amina de fórmula NHR4R5 en la que R4 y R5 son como se han definido en la reivindicación 1, en presencia 5 de un catalizador de paladio.

7. Un procedimiento según la reivindicación 5 ó 6, que comprende además convertir el compuesto resultante de la fórmula (I) en una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

8. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

10 9. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para usar en un método de tratamiento

del cuerpo humano o animal mediante terapia.

10. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para usar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionados de cáncer, trastornos inmunitarios, enfermedad cardiovascular, infección viral, inflamación, trastornos del metabolismo/endocrinos y trastornos neurológicos.