Compuestos de quinuclidina como ligandos del receptor de acetilcolina nicotínico alfa-7.

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Compuestos de quinuclidina como ligandos del receptor de acetilcolina nicotínico alfa-7 Antecedentes de la invención

La divulgación se refiere en general a compuestos de fórmula I, incluidas sus sales, así como a composiciones. Los compuestos son ligandos, agonistas y agonistas parciales del receptor nicotínico a7 y pueden ser útiles para el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central, en especial, trastornos afectivos y degenerativos.

La esquizofrenia es un trastorno mental grave que afecta aproximadamente al 1 % de la población. Su evolución progresiva tiene como consecuencia un deterioro considerable de las funciones mentales y sociales y, con frecuencia, da lugar a la aparición de otras enfermedades. La susceptibilidad suele ser hereditaria y se cree que son importantes tanto los factores genéticos como los ambientales. Se calcula que los costes directos e indirectos de la enfermedad son de decenas de miles de millones de dólares al año sólo en Estados Unidos.

Los pacientes con esquizofrenia tienen un riesgo elevado de suicidio (un riesgo de aproximadamente el 1 % para toda la vida). Presentan un aumento de 2,5 veces de la mortalidad por cualquier causa, lo que da lugar a una disminución de la esperanza de vida del 2%. La aparición de la enfermedad puede originar una cascada de factores de estilo de vida y comportamientos poco saludables que elevan el riesgo de padecer diversas afecciones y, en consecuencia, el riesgo de muerte.

La aparición de la esquizofrenia se suele producir en la adolescencia tardía o al inicio de la edad adulta y se vuelven a producir episodios a lo largo de la vida. La enfermedad se caracteriza por la expresión de tres dominios de síntomas distintos: positivos, negativos y cognitivos. Los síntomas psicóticos o positivos incluyen delirio, alucinaciones, trastornos del pensamiento y paranoia. Los síntomas negativos incluyen afecto negativo, retraimiento social y anhedonia. La disfunción cognitiva incluye deficiencias de atención, la memoria de trabajo y la función ejecutiva. La fisiopatología de la esquizofrenia no se conoce bien, aunque la mayoría de los expertos creen que es un trastorno multifactorial en el que intervienen factores biológicos, genéticos y ambientales. La mayoría de los tratamientos actuales se dirigen al sistema dopaminérgico y han dado lugar a la sugerencia de que un exceso de neurotransmisión dopaminérgica está detrás de al menos algunos aspectos de la esquizofrenia. Esta teoría recibió más respaldo con los descubrimientos de que los fármacos que aumentan las concentraciones de dopamina provocan psicosis similares a los síntomas positivos de la enfermedad. Además, las autopsias de cerebros de pacientes esquizofrénicos indican cantidades aumentadas de receptores de dopamina D2. Aunque los antipsicóticos más recientes, conocidos como antipsicóticos atípicos, que son activos en varios receptores de neurotransmisores adicionales, se han introducido en la última década, estos agentes todavía comparten la eficacia contra el receptor de dopamina D2. Todos los agentes usados actualmente tienen también limitaciones considerables. Aunque, en general, los síntomas positivos se reducen en la mayoría de los pacientes, estos fármacos hacen poco por aliviar los síntomas negativos y las deficiencias cognitivas que son comunes y, con frecuencia, los más debilitantes. Además, los agentes antipsicóticos tienen una serie de efectos secundarios no deseados y limitantes.

La nicotina es uno de los pocos agentes que tienen un efecto positivo sobre la función cognitiva. Muchos esquizofrénicos fuman; la tasa entre estos pacientes es de 2 a 4 veces la de la población general y hasta el 9 % de los esquizofrénicos que han estado internados fuman. Este tabaquismo se ha caracterizado como una forma de automedicación.

Los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) son canales iónicos pentaméricos activados por ligando de expresión extendida en el sistema nervioso central y periférico. Estos canales son canales de calcio de desensibilización rápida que, cuando están abiertos, aumentan la concentración intracelular del ion Ca++. Aunque hay 12 receptores diferentes, los receptores nicotínicos más abundantes del cerebro son el a4p2 y el a7. El complejo a4p2 se ha identificado como el sitio nicotínico de "alta afinidad". El receptor homopentamérico a7 se une de forma selectiva al producto natural, la a-bungarotoxina, lo que ha permitido su localización y cuantificación relativamente sencillas. El receptor a7 se expresa principalmente en la corteza, el hipocampo y las regiones límbicas subcorticales y, con frecuencia, es presináptico. La localización de nAChR a7 en zonas relacionadas con el aprendizaje y la memoria ha dado lugar a estudios tanto con ratones con genes inactivados como con manipulación farmacológica. Está relacionado con la activación sensorial, la memoria y la plasticidad neuronal. Se ha demostrado que los agonistas de alfa 7 aumentan la liberación de neurotransmisores en roedores, incluida la dopamina, la serotonina, el glutamato y el GABA. Se ha demostrado que los compuestos que se unen de forma selectiva al receptor a7, tales como los agonistas y los agonistas parciales de a7, mejoran las funciones del aprendizaje y la memoria en animales sanos y de edad avanzada, revierten las deficiencias de memoria inducidas por escopolamina, revierten las deficiencias cognitivas inducidas por antagonistas de NMDA, revierten las deficiencias de activación inducidas farmacológicamente, por ejemplo, la alteración de la activación inducida por anfetaminas, y poseen algunas propiedades ansiolíticas. Se espera que los agonistas de a7 de la presente invención sean útiles en el tratamiento de la esquizofrenia y de trastornos cognitivos relacionados con la esquizofrenia.

La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo progresivo que tiene como consecuencia la pérdida general de funciones cognitivas. La incidencia aumenta con la edad, hasta el punto de que se calcula que el 25-5 % de los individuos de más de 85 años de edad padecen algún grado de demencia. El diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer implica la reducción de la esperanza de vida restante a la mitad en comparación con la de los adultos sanos.

Los signos clínicos de la enfermedad de Alzheimer son el deterioro cognitivo progresivo, la disminución de la capacidad para realizar las actividades de la vida diaria y síntomas neuropsiquiátricos o cambios en el comportamiento. En las fases avanzadas de la enfermedad, el deterioro de la musculatura y la movilidad puede dar lugar a la incapacidad para alimentarse solo y, con el tiempo, a que el paciente quede postrado en la cama. El lenguaje sufre una intensa desestructuración y después se pierde por completo. Los pacientes no pueden realizar ni siquiera tareas sencillas de forma independiente y necesitan supervisión constante. El coste de la atención en establecimientos sanitarios supone casi el 7 % del coste de la enfermedad. Por lo tanto, existe una gran necesidad de tratamientos que aumentan la función cognitiva y retrasan el internamiento.

Se ha demostrado en vahos estudios que la enfermedad de Alzheimer va acompañada de una disminución de los receptores nicotínicos en la corteza y el hipocampo. Se ha informado de que las inyecciones de nicotina o los parches transdérmicos de nicotina mejoran considerablemente la atención, la memoria y el aprendizaje en pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Aunque se produce una pérdida progresiva de receptores nicotínicos durante el curso de la enfermedad de Alzheimer, las neuronas a7 son relativamente escasas, en comparación con los receptores a4, más abundantes. Recientemente, se ha demostrado que la administración de agonistas nicotínicos selectivos de a7 aumenta la función cognitiva de los pacientes con enfermedad de Alzheimer cuando se administran durante 8 semanas. Estos datos clínicos concuerdan con los datos preclínicos que demuestran que los agonistas y agonistas parciales de a7 mejoran las funciones del aprendizaje y la memoria en animales sanos y de edad avanzada y revierten las deficiencias de memoria inducidas por escopolamina. Por tanto, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento y la prevención de la enfermedad de Alzheimer. Se ha demostrado que el péptido amiloide A(342 se une al receptor nicotínico a7 (Wang y col., J. Biol. Chem., 2, 275:5626-5632; J. Neurochem. 2, 75:1155-1161). Esta asociación puede facilitar la agregación de Ap42, que se cree que es importante en los efectos tóxicos de A42, y también puede provocar la desregulación de la señalización de través de receptores nicotínicos a7. La deleción del gen del receptor a7 mejora las deficiencias cognitivas y la patología sinóptica... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

y

2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para el tratamiento de esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos, artritis reumatoide, artrosis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn o diabetes.

4. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 3 para el tratamiento de la esquizofrenia.

5. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 3 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.