Compuestos de oxadiazol sustituidos y su uso como agonistas de S1P1.

Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula**

o sus estereoisómeros,

N-óxidos o sales; en la que:

El anillo A es fenilo, tiofenilo, tiazolilo, piridinilo o piridinonilo;

(i) R1 y R2 son -CH3; o

(ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C4-6 sustituido con cero a 2 Ra;

cada R3 es independientemente:

(i) F, Cl, alquilo C1-4, -CF3, -OCH3, -OCF3 y/o -NH2; y/o

(ii) -CH2A1, -OA1, -OCH2A1, -CH2OA1 y/o -CH2SO2A1, en donde A1 es fenilo, piridinilo, tiazolilo o imidazolilo sustituido con cero a 2 sustituyentes de manera independiente seleccionados entre F, Cl, -NH2, alquilo C1-2, CF3 y/o -OCH3;

L1 es -(CRbRb)2-4- o -(CH2)0-2O(CH2)1-2-;

L2 es un enlace;

Q es fenilo sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, -CH3, -CN, y/o -CF3;

cada Ra es de manera independiente F y/o -CH3; y/o dos Ra unidos al mismo átomo de carbono forman ≥O; y

cada Rb es de manera independiente H, -CH3 y/o -OH, con la condición de que si Rb es -OH, entonces el segundo Rb unido al mismo carbono no es -OH o F; y n es cero, 1, 2 o 3.

Compuestos de oxadiazol sustituidos y su uso como agonistas de S1P1.

La presente invención se refiere generalmente a compuestos de oxadiazol sustituidos útiles como agonistas de 5 S1P1. En la presente memoria se proporcionan compuestos de oxadiazol sustituidos y composiciones que comprenden dichos compuestos. La invención además pertenece a dichos compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias o inflamatorias crónicas. La invención además pertenece a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invención que son útiles para el tratamiento de afecciones relacionadas con el agonismo de S1P1, tales como enfermedades autoinmunitarias 10 y enfermedades vasculares.

Se ha demostrado que esfinsogina-1-fosfato (SIP) induce muchos efectos celulares, incluyendo los que tienen como resultado la agregación de plaquetas, proliferación celular, morfología celular, invasión de células tumorales, quimiotaxis de células endoteliales y leucocitos, angiogénesis in vitro de células endoteliales y tráfico de linfocitos. 15 Por tanto, los receptores de SIP son buenas dianas para una amplia variedad de aplicaciones terapéuticas tales como la inhibición de la proliferación de tumores, enfermedades vasculares y enfermedades autoinmunitarias. SIP actúa como señal de células en parte por medio de un conjunto de receptores acoplados a proteína G denominados S1P1 o SIP1 o S1P2, S1P3 o S1P3, S1P4 o S1P4 y S1P5 o S1P5 (antiguamente denominados EDG-1, EDG-5, EDG-3, EDG-6 y EDG-8, respectivamente) . 20

SIP es importante en todo el cuerpo humano ya que también es un regulador principal de los sistemas vascular e inmunitario. En el sistema vascular, SIP regula la angiogénesis, estabilidad vascular y la permeabilidad. En el sistema inmunitario, SIP se reconoce como un regulador principal del tráfico de células T y B. Se requiere la interacción de SIP con su receptor S1P1 para la salida de las células inmunitarias de los órganos linfoides (tales 25 como el timo y los ganglios linfáticos) al interior de los recipientes linfáticos. Por tanto, se comprobó que la modulación de los receptores de SIP resultaba crítica para la inmunomodulación, y los moduladores de los receptores de SIP son nuevos agentes inmunosupresores.

El receptor de S1P1 se expresa en un número de tejidos. Es el miembro de familia predominante expresado sobre 30 linfocitos y desempeña un papel importante en el tráfico de linfocitos. La infra-regulación del receptor de S1P1 altera la migración de linfocitos y el retorno a diversos tejidos. Esto tiene como resultado el secuestro de linfocitos y los órganos linfáticos, disminuyendo de este modo el número de linfocitos en circulación que son susceptibles de migración hasta los tejidos afectados. De este modo, el desarrollo de un receptor de S1P1 que evite la migración de linfocitos a los sitios de diana asociada con procesos autoinmunitarios e inflamatorios aberrantes podría resultar 35 eficaz en un número de estados de enfermedad autoinmunitaria e inflamatoria.

Entre los cinco receptores de SIP, S1P1 tiene una distribución amplia y es altamente abundante en células endoteliales en las cuales funciona en concierto con S1P3 para regular la migración celular, la diferenciación y la función de barrera. La inhibición de la recirculación de linfocitos por medio de modulación del receptor de SIP no 40 selectiva produce inmunosupresión clínica que evita el rechazo de trasplantes, pero dicha modulación también tiene como resultado bradicardia transitoria. Los estudios han mostrado que la actividad de S1P1 presenta una correlación significativa con la disminución de linfocitos en circulación. Por el contrario, no se requiere el agonismo del receptor S1P3 para la eficacia. En lugar de ello, la actividad de S1P3 desempeña un papel significativo en la toxicidad aguda observada de los agonistas no selectivos del receptor S1P, dando como resultado efectos cardiovasculares no 45 deseados, tales como bradicardia e hipertensión. (Véase, por ejemplo, Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3501 (2004) ; Sanna et al., J. Biol. Chem., 279:13839 (2004) ; Anliker et al., J. Biol. Chem., 279:20555 (2004) ; Mandala et l., J. Pharmacol. Exp. Ther., 309:758 (2004) .) .

Un ejemplo de agonista de S1P1 es FTY720. Se ha comprobado que este compuesto inmunosupresor FTY70 (JPI 50 1080026-A) reduce los linfocitos en circulación en animales y humanos, y tiene actividad moduladora de la enfermedad en modelos animales de rechazo de órganos y trastornos inmunitarios. El uso de FTY720 en humanos ha resultado eficaz en cuanto a la reducción de la tasa de rechazo de órganos en trasplante renal en humanos y aumenta las tasas de remisión en esclerosis múltiple remitente recidivante (véase Brinkman et al., J. Biol. Chem., 277:21453 (2002) ; Mandala et al., Science, 296:346 (2002) ; Fujino et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 305:45658 55 (2003) ; Brinkman et al., Am. J. Transplant., 4:1019 (2004) ; Webb et al., J. Neuroimmunol., 153:108 (2004) ; Morris et al., Eur. J. Immunol., 35:3570 (2005) ; Chiba, Pharmacology Therapeutics, 108:308 (2005) ; Kahan et al., Transplantattion, 76: 1079 (2003) , y Kappos et al., N. Engl. J. Med., 335:1124 (2006) ) . Después de este descubrimiento, se ha establecido que FTY720 es un profármaco, que experimenta fosforilación in vivo por medio de esfingosina quinasas hasta un agente biológicamente más activo que tiene actividad agonista en los receptores de 60 S1P1, S1P3, S1P4 y S1P5. Es esta actividad sobre la familia SIP de receptores la que es en gran medida responsable de los efectos farmacológicos de FTY720 en animales y humanos.

Los estudios clínicos han demostrado que el tratamiento con FTY720 tiene como resultado bradicardia en las primeras 24 horas de tratamiento (Kappos et al., N. Engl. J. Med., 335:1124 (2006) ) . Se piensa que la bradicardia 65 observada se debe al agonismo en el receptor S1P3. Esta conclusión se basa en un número de experimentos con animales y de base celular. Estos incluyen el uso de animales knock out S1P3 que, a diferencia de los ratones de tipo salvaje, no demuestran bradicardia tras la administración de FTY720 y el uso de compuestos selectivos de S1P1. (Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3501 (2004) ; Sanna et al., J. Biol. Chem., 279:13839 (2004) ; y Kor y rakh et al., Am. J. Transplant., 5:529 (2005) ) .

Las siguientes solicitudes han descrito compuestos como agonistas de S1P1: documento WO 03/061567 (patente de Estados Nº Publicación 2005/0070506) , documento WO 03/062248 (patente de Estados Unidos Nº. 7.351.725) , documento WO 03/062252 (patente de Estados Unidos Nº. 7.479.504) , documento WO 03/073986 (patente de Estados Unidos Nº. 7.309.721) , documento WO 03/105771, documento WO 05/058848, documento WO 05/000833, documento WO 05/082089 (patente de Estados Unidos Nº Publicación. 2007/0203100) , documento WO 06/047195, 10 documento WO 06/100633, documento WO 06/115188, documento WO 06/131336, documento WO 2007/024922, documento WO 07/109330, documento WO 07/116866, documento WO 08/023783 (patente de Estados Unidos Nº. Publicación 2008/0200535) , documento WO 08/029370, documento WO 08/114157, documento WO 08/074820, documento WO 09/043889, documento WO 09/057079 y patente de Estados Unidos Nº. 6.069.143. Véase también Hale et al., J. Med. Chem., 47:6662 (2004) . El documento WO07/132307 divulga compuestos que modulan la 15 actividad del receptor S1P1.

Todavía son necesarios compuestos útiles como agonistas de S1P1.

Los solicitantes han descubierto compuestos potentes que tienen actividad como agonistas de S1P1. Estos 20 compuestos se proporcionan como útiles como sustancias farmacéuticas con valores deseados de estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico y toxicidad que son importantes para su aptitud como fármaco.

Sumario de la invención La presente invención proporciona compuestos de oxadiazol sustituidos, que son útiles como moduladores de la actividad de S1P1, incluyendo sus estereoisómeros, N-óxidos y sales.

La presente invención también proporciona procesos e intermedios para preparar compuestos de la presente invención o sus estereoisómeros, N-óxidos o sales. 30

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) o sus estereoisómeros, N-óxidos o sales farmacéuticamente aceptables; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula (I) o sus estereoisómeros, N-óxidos o sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado a la actividad del receptor S1P1 acoplado a proteína G.

La presente invención también proporciona... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

o sus estereoisómeros, N-óxidos o sales; en la que:

El anillo A es fenilo, tiofenilo, tiazolilo, piridinilo o piridinonilo;

(i) R1 y R2 son -CH3; o (ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C4-6 sustituido con cero a 2 Ra;

cada R3 es independientemente: 15

(i) F, Cl, alquilo C1-4, -CF3, -OCH3, -OCF3 y/o -NH2; y/o (ii) -CH2A1, -OA1, -OCH2A1, -CH2OA1 y/o -CH2SO2A1, en donde A1 es fenilo, piridinilo, tiazolilo o imidazolilo sustituido con cero a 2 sustituyentes de manera independiente seleccionados entre F, Cl, -NH2, alquilo C1-2, CF3 y/o -OCH3; 20

L1 es - (CRbRb) 2-4- o - (CH2) 0-2O (CH2) 1-2-;

L2 es un enlace;

Q es fenilo sustituido con cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, -CH3, -CN, y/o -CF3; 25

cada Ra es de manera independiente F y/o -CH3; y/o dos Ra unidos al mismo átomo de carbono forman =O; y

cada Rb es de manera independiente H, -CH3 y/o -OH, con la condición de que si Rb es -OH, entonces el segundo Rb unido al mismo carbono no es -OH o F; y n es cero, 1, 2 o 3.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o sus estereoisómeros, N-óxidos o sales, en donde dicho 30 compuesto tiene la estructura de la Fórmula (II) :

Q es fenilo sustituido con cero a 2 F; 35

cada R3 está seleccionado independientemente entre:

(i) F, Cl, alquilo C1-4, -CF3, -OCH3, -OCF3 y/o -NH2; y/o (ii) -CH2 (dicloroimidazolilo) , -O (trifluorometilpiridinilo) , -OCH2 (metiltiazolilo) , -OCH2 (clorotiazolilo) , -OCH2 (fenilo) , -O CH2 (fluorofenilo) , -OCH2 (clorofenilo) , -OCH2 (diclorofenilo) y/o -CH2SO2 (clorofenilo) ; 40

n es cero, 1 o 2.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o sus estereoisómeros, N-óxidos o sales, en donde dicho compuesto tiene la estructura de la Fórmula (III) : 45

Q es fenilo sustituido con cero a 1 Cl;

el Anillo A es fenilo; 50

cada R3 está seleccionado independientemente entre F, Cl, alquilo C1-4, -CF3, -OCH3, -OCF3, y/o -NH2; y

n es cero, 1 o 2.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o sus estereoisómeros, N-óxidos o sales, en donde dicho compuesto está seleccionado entre: 3- (5- (2- (1- (3, 5-difluorofenil) ciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -6-metil-2 (1H) -piridinona (1) ; 4- (5- (2- (1- (3, 5-difluorofenil) ciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -2 (1H) -piridinona (2) ; 3- (3-fluoro-4-metilfenil) -5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol (3) ; 3- (3, 5-bis (trifluorometil) fenil) -5- (2- (1-fenil-ciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol (4) ; 3- (4-fluorofenil) -5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol (5) ; 3- (4-metilfenil) -5- (2- (1-5 fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol (6) ; 3-fenil-5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol (7) ; 5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -3- (3- (trifluorometil) fenil) -1, 2, 4-oxadiazol (8) ; 3- (3-metilfenil) -5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol (9) ; 3- (4-clorofenil) -5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol (10) ; 5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -3- (4- (trifluorometil) fenil) -1, 2, 4-oxadiazol (11) ; 3- (3, 4-difluorofenil) -5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol (12) ; 3- (3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol (13) ; 3- (4-metoxifenil) -5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol (14) ; 3- (4- 10 terc-butilfenil) -5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol (15) ; 5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil) -1, 2, 4-oxadiazol (16) ; 3- (2, 4-diclorofenil) -5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol (17) ; 3- (4- (benciloxi) fenil) -5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol (18) ; 3- (3, 5-dimetoxifenil) -5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol (19) ; 3- (4- ( (2-fluorobencil) oxi) fenil) -5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol (20) ; 3- (3- ( ( (4-clorofenil) sulfonil) metil) fenil) -5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol (21) ; 3- (4- ( (2-metil-1, 3-tiazol-4-il) metoxi) fenil) -5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-15 oxadiazol (22) ; 3- (4- ( (2-cloro-1, 3-tiazol-5-il) metoxi) fenil) -5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol (23) ; 3- (3- ( (4, 5-dicloro-1H-imidazol-1-il) metil) fenil) -5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol (24) ; 3- (4- ( (2, 4-diclorobencil) oxi) fenil) -5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol (25) ; 3- (2, 5-dimetoxifenil) -5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol (26) ; 3- (4- ( (4-clorobencil) oxi) fenil) -5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol (27) ; 3- (2, 4-difluorofenil) -5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol (28) ; 4- (5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -2-piridinamina (29) ; 2- (5- (2-20 (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) piridina (30) ; 3- (5-cloro-2-metilfenil) -5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol (31) : 2-cloro-4- (5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) piridina (32) : 3- (5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -2-piridinamina (33) ; 1-óxido de 4- (5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) piridina (34) ; 3- (2-metil-1, 3-tiazol-4-il) -5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol (35) ; 2- (4- (5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenoxi) -5- (trifluorometil) piridina (36) ; 4- (5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) piridina (37) ; 3- (5-25 (2- (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) piridina (38) ; 3-metil-2- (5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) piridina (39) ; 3- (3-metil-2-tienil) -5- (2- (1-fenilciclohexil) etil) -1, 2, 4-oxadiazol (40) ; y 3- (2-cloro-4-metilfenil) -5- ( ( (1- (4-clorofenil) ciclobutil) metoxi) metil) -1, 2, 4-oxadiazol (41) .

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las 30 reivindicaciones 1-4 o sus estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad 35 autoinmunitaria o una enfermedad inflamatoria crónica.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en terapia.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria o una enfermedad inflamatoria crónica.