Compuestos de N-fenil-(piperazinil u homopiperazinil)-bencensulfonamida o bencensulfonil-fenil-(piperazina u homopiperazina) adecuados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de serotonina 5-HT6.

N-Fenil-(piperazinil o homopiperazinil)-bencensulfonamida o bencensulfonil-fenil-(piperazina u homopiperazina) de fórmula (I) o (I')**Fórmula**

donde

X es un enlace o un grupo N-R4;

R1 es hidrógeno o metilo;

R2 es hidrógeno o metilo;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-C3, flúor, alcoxi C1-C2 o alcoxi C1-C2 fluorado;

R4 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4 o cicloalquil C3-C4-CH2-;

R5 es hidrógeno, flúor, cloro, alquilo C1-C2, alquilo C1-C2 fluorado, alcoxi C1-C2 o alcoxi C1-C2 fluorado;

R6 es hidrógeno, flúor o cloro; y

n es 1 o 2,

o una sal de adición de ácidos tolerada fisiológicamente o N-óxido de la misma.

Compuestos de N-fen¡l-(p¡peraz¡n¡l u homop¡peraz¡n¡l)-bencensulfonam¡da o bencensulfonil-fenil-(piperaz¡na u homopiperazina) adecuados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de serotonina 5-HT6

Antecedentes de la invención

La presente invención se relaciona con compuestos de N-fenil-(piperaz¡n¡l u homopiperazin¡l)-bencensulfonam¡da o bencensulfonil-fen¡l-(p¡peraz¡na u homopiperazina), con composiciones farmacéuticas que contienen a los mismos y su uso en terapias. Los compuestos tienen propiedades terapéuticas valiosas y son apropiados, en particular, para tratar enfermedades que responden a la modulación del receptor de serotonina 5-HT6.

La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT), una monoamina neurotransmisora y una hormona local, se forma por hidroxilación y descarboxilación del triptófano. La mayor concentración de serotonina se halla en las células enterocromafines del tracto gastrointestinal, y el resto está presente predominantemente en las plaquetas y en el sistema nervioso central (SNC). La 5-HT está implicada en una gran cantidad de vías fisiológicas y fisiopatológicas. En la periferia, contrae numerosos músculos lisos e induce la vasodilatación dependiente del endotelio. En el SNC, se cree que participa en un amplio rango de funciones, incluyendo el control del apetito, el humor, la ansiedad, las alucinaciones, el sueño, los vómitos y la percepción del dolor.

Las neuronas que secretan 5-HT se denominan serotoninérgicas. La función de la 5-HT es ejercida por su interacción con neuronas específicas (serotoninérgicas). Hasta el momento se han identificado siete tipos de receptores 5-HT: 5-HTi (con los subtipos 5-HTiA, 5-HTiB, 5-HTio, 5-HTiE y 5-HTiF), 5-HT2(con los subtipos 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2c), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5 (con los subtipos 5-HTsA y 5-HTsB), 5-HT6 y 5-HT7. La mayoría de estos receptores se unen a proteínas G, que afectan las actividades de la adenilato ciclasa o la fosfolipasa Cy.

Los receptores 5-HT6 humanos están unidos positivamente a la adenililo ciclasa. Están distribuidos por todas las regiones límbica, estriada y cortical del cerebro y presentan una afinidad elevada por los antipsicóticos.

Se espera que la modulación del receptor 5-HT6 por sustancias apropiadas mejore determinados trastornos, incluyendo defunciones cognitivas, tales como déficit de la memoria, cognición y aprendizaje, asociados en particular con el mal de Alzhelmer, la declinación cognitiva relacionada con la edad y el deterioro cognitivo leve, el trastorno de déficit de atenclón/síndrome de hiperactividad, trastornos de la personalidad, tal como esquizofrenia en particular, déficits cognitlvos relacionados con la esquizofrenia, trastornos afectivos, tal como la depresión, ansiedad y los trastornos obsesivos compulsivos, trastornos del movimiento o motores, tales como el mal de Parkinson y epilepsia, migraña, trastornos del sueño (incluyendo alteraciones del ritmo circadiano), trastornos de la alimentación, tales como anorexia y bullmla, determinados trastornos gastrointestinales, tales como el síndrome del intestino Irritable, las enfermedades asociadas con la neurodegeneraclón, tales como apoplejía, traumatismo espinal o cefálico, y lesiones cefálicas, tales como hidrocefalia, enfermedades de adicción y obesidad (véase, por ejemplo, A. Meneses, Drug /Vews Perspecf 14(7) (2001) páginas 396-400 y la bibliografía citada en la misma; J. Pñarmaco/. Se;'., Vol. 101 (Suplemento 1), 2006, página 124. En estudios preclínicos y clínicos, se ha encontrado que los moduladores del receptor 5HT6, tales como PRX-07034 (Eplx Pharmaceuticals) son de particular utilidad en el tratamiento de disfunciones cognitivas, en particular en asociación con el mal de Alzheimer o esquizofrenia o en el tratamiento de obesidad (véase, por ejemplo, http://www.epixpharma.com/products/prx-07034.asp ).

En los documentos WO 98/027081, WO 99/02502, WO 00/12623, WO 00/12073, US 2003/0069233, WO 02/08179, WO 02/92585, WO 2006/010629 se describen determinados compuestos bencensulfonanilida que tienen actividad antagonista del receptor 5HT6 y sugieren el uso de estos compuestos para el tratamiento de trastornos clínicos que son susceptibles al tratamiento con antagonistas del receptor 5HT6, tales como determinados trastornos del SNC, abuso de drogas, ADHD, obesidad y diabetes tipo II. En los documentos WO 2004/080986 y WO 03/014097 se describen determinados compuestos diarilsulfona, sugiriendo el uso de estos compuestos para el tratamiento de trastornos clínicos que son susceptibles al tratamiento con antagonistas del receptor 5HT6, tales como determinados trastornos del SNC, abuso de drogas, ADHD, obesidad y diabetes tipo II. WO 2008087123 sugiere el uso de compuestos con actividad antagonista del receptor 5HT6 para prevenir recaídas de una adicción.

Sin embargo, aún persiste la necesidad de proveer compuestos con gran afinidad por el receptor 5-HT6 y una selectividad elevada por dicho receptor. En particular, los compuestos deben tener una baja afinidad por receptores adrenérgicos, como por ejemplo el receptor cti-adrenérgico, receptores de histamina, como por ejemplo el receptor H1, y receptores dopaminérgicos, como por ejemplo el receptor D2, para evitar o reducir considerablemente los efectos secundarios asociados con la modulación de dichos receptores, como por ejemplo hipotensión postural, taquicardia refleja, potenciación del efecto antihipertensivo de prazosina, terazosina, doxazosina y labetalol o mareos asociados con el bloqueo del receptor ai-adrenérgico, aumento de peso, sedación, somnolencia o potenciación de drogas depresoras del sistema nervioso central asociadas con el bloqueo del receptor H1, o trastornos de movimiento extrapiramidal, como por ejemplo distonía, mal de Parkinson, acatisia, disquinesia tardía o síndrome del conejo, o efectos endocrinos, como por ejemplo elevación de la prolactina (galactorrea, ginecomastia, cambios menstruales, disfunción sexual masculina), asociados con el bloqueo del receptor D2.

Un objetivo de la presente invención comprende proporcionar compuestos que tienen una gran afinidad por el receptor 5-HT6. Otro objetivo de la presente invención comprende proporcionar compuestos que se unan selectivamente al receptor 5-HT6.

Los compuestos también deberían tener un buen perfil farmacológico, por ejemplo, una buena biodisponibilidad y/o una buena estabilidad metabólica.

Sumario de ia invención

La presente invención hace referencia a N-fenil-(p¡perazin¡l o homopiperazinilj-bencensulfonamidas o bencensulfonil- fenil-(piperaz¡nas u homopiperazinas) de la fórmula (I) o (!')

donde

X es un enlace o un grupo N-R";

es hidrógeno o metilo;

R^ es hidrógeno o metilo;

R^ es hidrógeno, alquilo C1-C3 (por ejemplo metilo), flúor, alcoxi C1-C2 (por ejemplo metoxi) o alcoxi C1-C2 fluorado;

R" es hidrógeno alquilo C1-C4 (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo), cicloalquilo C3-C4, o -CH2- cicloalquilo C3-C4 (por ejemplo ciclopropilmetilo);

R^ es hidrógeno, flúor, cloro, alquilo C1-C2 (por ejemplo metilo), alquilo C1-C2 fluorado, alcoxi C1-C2 (por ejemplo metoxi) o alcoxi C1-C2 fluorado;

R^ es hidrógeno, flúor o cloro; y n es 1 o 2,

y sales de adición de ácidos fisiológicamente toleradas y N-óxidos de las mismas.

Dichos compuestos, es decir, las N-fenil-(piperaz¡n¡l u homopiperazin¡l)-bencensulfonam¡das o bencensulfonil-fenil- piperazinas u -homopiperazinas y las sales de adición de ácidos fisiológicamente toleradas y los N-óxidos de las mismas, exhiben hasta un grado sorprendente e inesperado, una gran afinidad de unión al receptor 5-HT6 y por tanto son de utilidad como productos farmacéuticos.

La presente invención se relaciona además con los compuestos de la fórmula (I) o (I') para su uso en terapias.

La presente invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) o (!') y, opcionalmente, un vehículo y/o una sustancia auxiliar fisiológicamente aceptable.

En particular, dichos compuestos, es decir, las N-fenil-(piperaz¡n¡l u homopiperazin¡l)-bencensulfonam¡das o bencensulfon¡l-fen¡l-(p¡perazinas u homopiperazinas) y las sales de adición de ácidos fisiológicamente toleradas y los N-óxidos de las mismas, son moduladores del receptor 5-HT6.

Así, la presente invención se relaciona además con los compuestos de la fórmula (I) o (I') para su uso en la

modulación del receptor 5-HT6.

La presente invención también se relaciona con el uso de los compuestos de la fórmula (I) o (I') en la elaboración de un medicamento para modular al receptor 5-HT6 y con métodos correspondientes... [Seguir leyendo]

1. N-Fenil-(p¡peraz¡rt¡l o homop¡peraz¡n¡l)-bencensulfonam¡da o bencensulfon¡l-fen¡l-(p¡peraz¡na u homop¡peraz¡na)de fórmula (I) o (!')

donde

X es un enlace o un grupo N-R";

R^ es hidrógeno o metilo;

R^ es hidrógeno o metilo;

R^ es hidrógeno, alquilo C1-C3, flúor, alcoxl C1-C2 o alcoxl Ci-C2fluorado;

R^ es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4 o cicloalqull C3-C4-CH2-;

R^ es hidrógeno, flúor, cloro, alquilo C1-C2, alquilo C1-C2 fluorado, alcoxl C1-C2 o alcoxl C1-C2 fluorado;

R^ es hidrógeno, flúor o cloro; y n es 1 o 2,

o una sal de adición de ácidos tolerada fisiológicamente o N-óx¡do de la misma.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^ es hidrógeno.

3. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde X es un grupo N-R".

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde n es 1.

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R^ es metilo o metoxi.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R^ es hidrógeno o flúor.

7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R" es hidrógeno.

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R^ es hidrógeno, metilo, metoxi, difluorometoxi, cloro o flúor.

9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R^ es hidrógeno.

10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R^ y R^ son hidrógeno, R^ se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C2 y alcoxl C1-C2, y R" se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 y ciclopropilmetilo.

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N-(4-d¡fluorometox¡-3-metox¡-fen¡l)-4-metox¡-3-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-bencenosulfonam¡da,

N-(2-d¡fluorometox¡-4-met¡l-fen¡l)-4-met¡l-3-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-bencenosulfonam¡da,

N-(2-d¡fluorometox¡-5-met¡l-fen¡l)-4-met¡l-3-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-bencenosulfonam¡da,

N-(4-d¡fluorometox¡-3-metox¡-fen¡l)-4-metox¡-3-p¡peraz¡n-1-¡l-bencenosulfonam¡da,

N-(3-d¡fluorometox¡-fen¡l)-4-met¡l-3-(4-met¡!-p¡peraz¡n-1-¡l)-bencenosulfonam¡da,

N-(4-d¡fluorometox¡-fen¡l)-4-metox¡-3-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-bencenosulfonam¡da,

3-[1,4]d¡azepan-1-¡l-N-(3-d¡fluorometox¡-fen¡l)-4-met¡l-bencenosulfonam¡da,

3-[1,4]d¡azepan-1-¡l-N-(2-d¡fluorometox¡-fen¡l)-4-met¡l-bencenosulfonam¡da,

3-[1,4]d¡azepan-1-¡l-N-(3-d¡fluorometox¡-4-met¡l-fen¡l)-4-met¡l-bencenosulfonam¡da,

N-(3-d¡fluorometox¡-4-met¡l-fen¡l)-4-met¡l-3-(4-met¡l-[1,4]d¡azepan-1-¡l)-bencenosulfonam¡da,

N-(2-d¡fluorometox¡-fen¡!)-4-met¡l-3-(4-met¡l-[1,4]d¡azepan-1-¡l)-bencenosulfonam¡da,

N-(3-d¡fluorometox¡-fen¡l)-4-met¡l-3-(4-met¡l-[1,4]d¡azepan-1-¡l)-bencenosulfonam¡da,

N-(5-d¡fluorometox¡-2-met¡lfen¡l)-4-d¡f]uorometox¡-3-p¡peraz¡n-1-¡l-bencenosulfonam¡da,

N-(5-d¡f!uorometox¡-2-met¡lfen¡l)-4-d¡f!uorometox¡-N-met¡l-3-p¡peraz¡n-1-¡l-bencenosulfonam¡da,

N-(5-d¡f!uorometoxi-2-met¡lfen¡l)-4-fluoro-3-p¡peraz¡n-1-¡l-bencenosulfonam¡da,

N-(5-d¡f]uorometox¡-2-met¡lfen¡l)-4-fluoro-N-met¡l-3-p¡peraz¡n-1-¡l-bencenosulfonam¡da,

las sales de adición de ácidos fisiológicamente toleradas de los mismos y los N-óxidos de las mismas.

16. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso en terapia.

17. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, opcionalmente junto con al menos un vehículo o sustancia auxiliar fisiológicamente aceptable.

5 18. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso en el tratamiento de un

trastorno seleccionado entre enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades de adicción y obesidad.