Compuestos con actividad antibacteriana contra Clostridium.

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica y tautómero del mismo,

en la que:

R1 y R2 son seleccionados, cada uno de manera independiente, entre hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, alquiloxi C1-6 o polihaloalquiloxi C1-6;

R3 es hidroxi, amino, mono- o di-(alquil C1-4)-amino;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-4;

X es nitrógeno o CR5, en el que R5 es hidrógeno, halo o alquilo C1-4; a condición de que cuando R3 sea hidroxi, entonces X representa CH y R4 representa hidrógeno;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo o uno de sus solvatos.

Compuestos con actividad antibacteriana contra Clostridium

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I) que tienen actividad antibacteriana contra las bacterias Clostridium, en particular Clostridium perfringens, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a procedimientos químicos para la preparación de estos compuestos.

Clostridium es un género de bacterias Gram-positivas que forman esporas que crecen en condiciones anaeróbicas, que comprenden más de 1 especies. Hay cuatro especies principales responsables de enfermedades en seres humanos y otros animales de sangre caliente: C botulinum, un organismo productor de una toxina en los alimentos o las heridas que causa botulismo; C. diffícile que puede causar colitis pseudomembranosa, megacolon tóxico y diarreas asociadas a antibióticos; C tetani, que es el organismo causante del tétanos; y C perfringens.

C perfringens es ubicuo en el medio ambiente y se encuentra en el suelo, el polvo, ingredientes crudos tales como las especias usadas en la elaboración de alimentos, y en los intestinos de los seres humanos y los animales. Produce más de 15 toxinas diferentes, y las infecciones debidas a C. perfringens pueden causar intoxicación alimentaria por C. perfringens de tipo A, enterotoxemia, enteritis necrosante y gangrena gaseosa. En la industria avícola, las infecciones por C. perfringens pueden causar problemas de salud intestinal en pollos de engorde con importantes consecuencias económicas negativas. Dado que el uso de antibióticos en la industria alimentaria está muy regulado, existe la necesidad de compuestos antibacterianos alternativos.

El documento WO-28/3964 desvela el compuesto 5-[3-((R)(+)-6,8-d¡bromo-croman-4-ilam¡no)-prop¡lam¡no]-4/-/- tien[3,2-ó]piridin-7-ona, que también se conoce como REP3123, y su actividad antibacteriana contra Clostridium difficile.

Los ensayos in vitro de la actividad antibacteriana del compuesto REP3123 demuestran que dicho compuesto es activo contra las bacterias del género Clostridium, sin embargo REP3123 también tiene actividad antibacteriana contra una amplia variedad de bacterias que están presentes en el intestino. Dicha actividad antibacteriana de amplio espectro contra las bacterias Gram-positivas tiene un efecto negativo en la flora intestinal. Por lo tanto, existe la necesidad de compuestos antibacterianos con actividad contra las bacterias del género Clostridium que tengan una actividad de espectro estrecho contra las bacterias Gram-positivas y concomitantemente ningún efecto negativo sobre la flora intestinal.

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica y tautómero del mismo, en la que:

R1 y R2 se seleccionan, cada uno de manera independiente, entre hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo Ci.6, polihaloalquilo C1.6, alquiloxi C1.6 o polihaloalquiloxi Ci_6;

R3 es hidroxi, amino, mono- o di-(alquil Ci.4)-amino;

R4 es hidrógeno o alquilo C1.4;

X es nitrógeno o CR5, en el que R5 es hidrógeno, halo o alquilo Ci_4;

a condición de que cuando R3 sea hidroxi, entonces X representa CH y R4 representa hidrógeno; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, o uno de sus solvatos.

La condición está concebida para excluir los compuestos que tienen poca o ninguna actividad antibacteriana contra las bacterias del género Clostridium.

Como se usan en las definiciones anteriores:

- halo es genérico de flúor, cloro, bromo y yodo;

- alquilo C1-4 define radicales de hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos

de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1 -metiletilo, 2-metilpropllo y similares;

- alquilo C-i-6 pretende Incluir alquilo Cm y los homólogos superiores de los mismos que tienen 5 o 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 2-metilbutilo, pentilo, hexilo y similares;

- polihaloalquilo Ci-6se define como alquilo Cve polihalosustituido, en particular, alquilo C-m (como se ha definido anteriormente en el presente documento) sustituido con de 2 a 6 átomos de halógeno tales como difluorometilo, trifluorometilo, trlfluoroetllo y similares.

La expresión "formas estereoquímlcamente Isoméricas", como se ha usado anteriormente en el presente documento, define todas las posibles formas isoméricas que los compuestos de fórmula (I) pueden poseer. A menos que se mencione o se indique algo distinto, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las posibles formas estereoquímlcamente isoméricas, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración fio S¡ los sustituyeles en los radicales (parcialmente) saturados bivalentes cíclicos pueden tener configuración cis o trans. Es evidente que las formas estereoquímlcamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) pretenden quedar abarcadas dentro del alcance de la presente invención.

La configuración estereoquímica absoluta de los compuestos de fórmula (I) y de los productos intermedios usados en su preparación puede ser fácilmente determinada por los expertos en la materia durante el uso de procedimientos bien conocidos tales como, por ejemplo, la difracción de rayos X.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Se pretende que dichas formas, aunque no se indique explícitamente en la fórmula anterior, estén incluidas dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, para los compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa hidroxi, la correspondiente forma ceto puede ser el tautómero poblado principalmente.

Además, algunos compuestos de fórmula (I) y algunos de los productos Intermedios usados en su preparación pueden presentar polimorfismo. Se ha de entender que la presente Invención engloba cualquier forma pollmórflca que posea propiedades útiles en el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente.

Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente en el presente documento pretenden comprender las formas de sal de adición de ácido terapéuticamente activas y no tóxicas que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Estas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente tratando la forma de base con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodlolco), malónlco, succínlco (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, mélico, tartárico, cítrico, metanosulfónlco, etanosulfónico, bencenosulfónico, p- toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares.

Por el contrario, dichas formas de sal se pueden convertir mediante el tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir tanto en forma no solvatada como solvatada. El término "solvato" se usa en el presente documento para describir una asociación molecular que comprende un compuesto de la 5 invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, agua o etanol. El término "hidrato" se usa cuando dicho disolvente es agua.

Los compuestos de fórmula (I) tienen al menos un átomo de carbono asimétrico como se ilustra a continuación, donde los átomos de carbono asimétricos se identifican por un *.

En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (R)-(l) que se definen como compuestos de fórmula (I) que tiene la configuración (R) en la posición 4 del resto cromanilo.

Los compuestos de fórmula (I) interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que se aplica una o más de las siguientes restricciones:

a) R1 y R2 son cada uno halo; o

b) R1 y R2 son cada uno bromo, y se encuentran en la posición 6 y 8 del resto cromanilo; o

c) R3 es hidroxi; o

d) R3 es amino; o

e) R3 es metilamino; o

f) R4 es hidrógeno; o

g) R4 es metilo; o

h) X es nitrógeno; o

i) X es CR5, en el que R5 representa hidrógeno; o

j) X es CR5, en el que R5 representa halo, en particular, cloro.

Un primer grupo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

FT

(D,

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica y tautómero del mismo, en la que:

R1 y R2 son seleccionados, cada uno de manera Independiente, entre hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo Ci_6, polihaloalqullo Cve, alquiloxl Ci_6 o polihaloalqulloxl Cve;

R3 es hidroxi, amino, mono- o di-(alquil Ci-4)-amino;

R4 es hidrógeno o alquilo C-m;

X es nitrógeno o CR , en el que R5 es hidrógeno, halo o alquilo C1.4; a condición de que cuando R3 sea hidroxi, entonces X representa CH y R4 representa hidrógeno;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo o uno de sus solvatos.

2. El compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 1, incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica o tautómero del mismo, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo o uno de sus solvatos, que tiene la configuración (R) en la posición 4 del resto cromanilo.

3. El compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica o tautómero del mismo, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo o uno de sus solvatos, en el que R1 y R2 son cada uno halo.

4. El compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 1, incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica o tautómero del mismo, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo o uno de sus solvatos, en el que R1 y R2 son cada uno bromo y están ubicados en la posición 6 y 8 del resto de cromanilo.

5. El compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 2, incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica o tautómero del mismo, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo o uno de sus solvatos, en el que R1 y R2 son cada uno bromo y están ubicados en la posición 6 y 8 del resto de cromanilo, y en el que R3 represente hidroxi.

6. El compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 5, incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica o tautómero del mismo, en el que el compuesto es:

Br

Compuesto (1)

o

Compuesto (2)

7. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica o tautómero del mismo, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo o uno de sus solvatos.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, incluyendo cualquier forma

estereoquímicamente isomérica o tautómero del mismo, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo o uno de sus solvatos, para su uso como un medicamento.

9. El compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, incluyendo cualquier forma estereoquímicamente Isomérica o tautómero del mismo, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable

del mismo o uno de sus solvatos, para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana.

1. El compuesto para su uso según lo reivindicado en la reivindicación 9, en el que la infección bacteriana es una infección a base de Clostridium.