Compuesto de ácido fenilacético.

Un compuesto representado por la fórmula (I-a)**Fórmula**

en la que

R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4,

R4, R5 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente oxidado, un grupo hidroxilo opcionalmente protegido, un grupo trihalometilo, un grupo -SO2R7, un grupo -SOR7 o un grupo -SR7,

R7 representa un grupo alquilo C1-6 o un grupo fenilo opcionalmente sustituido,

indica que el sustituyente está unido delante de la hoja,

m representa 0 o un número entero de 1 a 3,

n representa 0 o un número entero de 1 a 4, e

i representa 0 o un número entero de 1 a 7, con la condición de que cuando m es 2 o más, R4 puede ser el mismo o diferente, cuando n es 2 o más, R5 puede ser igual o diferente y cuando i es 2 o más, R6 puede ser igual o diferente, una sal del mismo, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo.

Compuesto de ácido fenilacético Campo técnico

La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de ácido fenilacético o una sal del mismo y a un medicamento que comprende el mismo como principio activo. En más detalle, la presente invención se refiere a un nuevo compuesto de ácido fenilacético representado por la fórmula (l-a) como se define en la reivindicación 1.

Antecedentes de la técnica

Se conoce a la prostaglandina D2 (abreviado como PGD2) como un metabolito producido por medio de una cascada de ácido araquidónico y se considera que es uno de los mediadores químicos implicados en enfermedades alérgicas tales como rinitis alérgica, asma bronquial y conjuntivitis alérgica. Se sabe que la PGD2 se produce en los mastocitos y se libera de ellos principalmente y que la PGD2 liberada proporciona contracción de los bronquios, promoción de la permeabilidad vascular, dilatación o contracción de los vasos sanguíneos, promoción de la secreción de moco, inhibición de la agregación plaquetaria, etc. También se ha descrito que la PGD2 induce la broncoconstricción y la obstrucción nasal in vivo y el aumento de la producción de PGD2 en la lesión patológica de los pacientes que sufren de mastocitosis sistémica, rinitis alérgica, asma bronquial, dermatitis atópica, urticaria, etc. (A/. Engl. J. Med. 198; 33: 14 - 4, Am Rev Respir Dis 1983; 128: 597 - 62, J. Allergy Clin Immunol 1991; 88: 33 - 42, Arco Otolaryngol Head Neck Surg.1987; 113: 179 - 83, J. Allergy Clin Immunol 1988; 82: 869 - 77, J. Immunol 1991; 146: 671-6, J. Allergy Clin Immunol 1989; 83: 95 -12, N. Eng J Med 1986; 315: 8 - 4, Am Rev Respir Dis 199; 142, 126 - 32, J. Allergy Clin Immunol 1991; 87: 54 - 8, J. Allergy Clin Immunol 1986; 78: 458 - 61). También se ha descrito que la PGD2 está implicada en la actividad neuronal, particularmente en el sueño, la secreción de hormonas y el dolor. Además, se ha descrito también que está implicada en la agregación plaquetaria, el metabolismo del glucógeno y el ajuste de la presión intraocular, etc.

El documento WO 25/28455 (documento de patente 1, en lo sucesivo) describe que un compuesto representado por la fórmula (A) se une a un receptor DP y se comporta como un antagonista:

en la que,

R1A representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-4, etc.,

EA representa un grupo -CO etc.,

R2A representa (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo alquilo C1-6, (3) un grupo alcoxi C1-6, (4) un grupo hidroxilo,

(5) un grupo trihalometilo, (6) un grupo ciano, (7) un grupo fenilo, (8) un grupo piridilo, (9) un grupo nitro, (1) un grupo -NR6AR7A- (11) un grupo alquilo C1-4 sustituido con un grupo -OR8A> (12) un grupo alquilo C1-6 oxidado, (13) un grupo -S2R11A, (14) un grupo -SOR11A o (15) un grupo -SR11A,

R3A representa (1) un átomo de halógeno o (2) un grupo alquilo C1-6, etc.,

R6A y R7A representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4,

R8A representa un grupo alquilo C1-4, fenilo o piridilo,

R4A representa (1) un átomo de hidrógeno, etc.,

R5A representa (1) alquilo C1 -6 o (2) alcoxi C1 -1, etc.,

R11A representa un grupo alquilo C1-6 o un grupo fenilo opcionalmente sustituido, el anillo WA representa un anillo de carbono C5-12 monocíclico o bicíclico, etc.,

GA representa (1) un grupo alquileno C1-6 etc. que tiene - 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que

consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre,

el anillo JA representa un anillo heterocíclico de 5 -12 miembros monocíclico o bicíclico, etc.,

mA representa o un número entero de 1 a 4,

nA representa o un número entero de 1 a 4,

l-a representa o un número entero de 1 a 11,

R12A y R13A representan cada uno independientemente (1) un grupo alquilo C1-4 opcionalmente oxidado, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo trihalometilo, (4) un grupo hidroxilo opcionalmente protegido, (5) un grupo amino opcionalmente protegido, (6) un grupo fenilo opcionalmente sustituido, (7) un grupo piridilo opcionalmente sustituido o (8) un átomo de hidrógeno o R12A y R13A tomados juntos representan (1) un grupo oxo, (2) un grupo alquileno C2-5 en el que un átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre, en el que el grupo alquileno C2-5 está opcionalmente sustituido con un sustituyente o (3) un grupo alquilideno C1-6 opcionalmente sustituido.

(Las partes de explicación necesarias para los grupos se describen selectivamente.)

(Véase el documento de patente 1).

El documento WO 3/7849 (documento de patente 2, en lo sucesivo) describe que un compuesto representado por la fórmula (B) se une a un receptor DP y se comporta como un antagonista:

en la que

R1B representa (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4, etc.,

EB representa un grupo -C(=)-, etc.,

R2B representa (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo alquilo C1-6, (3) un grupo alcoxi C1-6, (4) un grupo hidroxilo, (5) un grupo trihalometilo, (6) un grupo ciano, (7) un grupo fenilo, (8) un grupo piridilo, (9) un grupo nitro, (1) un grupo -NR6BR7B o (11) un grupo alquilo C1-4 sustituido con un grupo -OR8B,

R3B representa (1) un átomo de halógeno o (2) un grupo alquilo C1-6, etc.,

R6B y R7B representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4,

R8B representa un grupo alquilo C1-4, un grupo fenilo o un grupo piridilo,

R4B representa (1) un átomo de hidrógeno, etc.,

R5B representa (1) un grupo alquilo C1-6 o (2) un grupo alcoxi C1-1, etc., el anillo WB representa un anillo de carbono C5-12 monocíclico o bicíclico, etc.,

GB representa (1) un grupo alquileno C1-6, etc. que contiene - 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que

consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre,

el anillo JB representa un anillo heterocíclico de 5 -12 miembros monocíclico o bicíclico, etc.,

mB representa o un número entero de 1 a 4,

nB representa o un número entero de 1 a 4,

¡B representa o un número entero de 1 a 11.

(Las partes de explicación necesarias para los grupos se describen selectivamente.)

(Véase el documento de patente 2).

Aunque los documentos de patente 1 y 2 enumeran los tipos de sustituyentes representados por R2* y R2B, no existe ninguna descripción de la posición de sustitución más preferible y no existe ninguna descripción o sugerencia de los efectos debidos al tipo de sustituyente y a la posición de sustitución.

Además, no existe ninguna descripción en los documentos de patente 1 y 2 de que la enzima metabolizadora de fármacos sea inhibida mediante la introducción de un sustituyente específico en una posición de sustitución específica del compuesto representado por las fórmulas (A) y (B) y por lo tanto, naturalmente, no se da ninguna descripción o sugerencia de los medios para resolver el problema en los mismos.

Además, no existe ninguna descripción en los documentos de patente 1 y 2 de que, dependiendo de la combinación del tipo de sustituyente y la posición de sustitución, los compuestos representados por las fórmulas (A) y (B) puedan

O

(B)

tener selectividad insuficiente frente a otros receptores y por lo tanto, naturalmente, no se da ninguna descripción o sugerencia de los medios para resolver el problema en los mismos.

Divulgación de la invención

Existe una necesidad de un compuesto antagonista del receptor DP seguro, que tenga actividad antagonista significativa, no inhiba ninguna enzima metabolizadora de fármacos y tenga una buena selectividad para el receptor.

Es decir, si el compuesto inhibe cualquier enzima metabolizadora de fármacos, existe una posibilidad de que pueda ocurrir la interacción del fármaco con un fármaco acompañante que puede causar efectos secundarios graves y esto se convierte en un problema importante para el uso del compuesto como un fármaco medicinal.

Una cascada del ácido araquidónico incluye varios tipos de prostaglandinas y existen muchos receptores de prostaglandina, incluyendo subtipos de los mismos, que corresponden a cada compuesto y que se refieren a diferentes efectos farmacológicos respectivamente. Por lo tanto, para producir un nuevo fármaco medicinal seguro que tenga efectos secundarios reducidos, también es importante que el fármaco tenga una selectividad suficiente frente a otros receptores de la prostaglandina.

Por ejemplo, un receptor EPi, receptor EP2, receptor EP3 y receptor... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula (l-a)

en la que

R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, R4, R5 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente oxidado, un grupo hidroxilo opcionalmente protegido, un grupo trihalometilo, un grupo -SO2R7, un grupo -SOR7 o un grupo -SR7,

R7 representa un grupo alquilo C1-6 o un grupo fenilo opcionalmente sustituido,

X

indica que el sustituyeme está unido delante de la hoja, m representa o un número entero de 1 a 3, n representa o un número entero de 1 a 4, e

i representa o un número entero de 1 a 7, con la condición de que cuando m es 2 o más, R4 puede ser el mismo o diferente, cuando n es 2 o más, R5 puede ser igual o diferente y cuando i es 2 o más, R6 puede ser igual o diferente, una sal del mismo, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo.

2. Un compuesto seleccionado entre el grupo que comprende

(1) ácido 1 -(3-((2,6-dimetil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-¡l)metox¡)benzo¡l)amino)-4- (tr¡fluorometil)fen¡l)c¡clopropanocarboxílico,

(2) ácido 1 -(3-((2-etil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-¡l)metox¡)benzo¡l)amino)-4- (tr¡fluorometil)fen¡l)c¡clopropanocarboxílico,

(3) ácido 1 -(3-((2-etil-6-metil-4-(((2S)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-¡l)metox¡)benzo¡l)amino)-4- (tr¡fluorometil)fen¡l)c¡clopropanocarboxílico,

una sal del mismo, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo.

3. Una composición farmacéutica que comprende

el compuesto representado por la fórmula (la) de acuerdo con la reivindicación 1,

el compuesto seleccionado entre el grupo descrito en la reivindicación 2,

una sal del mismo, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo, como principio activo.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, que es un antagonista del receptor DP.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, que es un fármaco para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad mediada por un receptor DP.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en la que la enfermedad mediada por el receptor DP es enfermedad alérgica, mastocitosis sistémica, trastornos acompañados de activación sistémica de mastocitos,

shock anafiláctico, broncoconstricción, urticaria, eczema, acné, aspergilosis bronquial alérgica pulmonar, sinusitis, migraña, Ipólipos nasales, vasculitis anafiláctica, síndrome eosinofílico, dermatitis por contacto, enfermedades acompañadas de picor, enfermedades generadas secundariamente como resultado del comportamiento

acompañado de picor, enfermedades acompañadas de enrojecimiento, inflamación, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, lesión de reperfusión isquémica, accidente cerebrovascular, enfermedad autoinmune, trastorno por traumatismo craneoencefálico, hepatopatía, rechazo de injerto, artritis reumatoide crónica, pleuresía, osteoartritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome del intestino irritable, cistitis intersticial, distrofia muscular, polimiositis, cáncer, leucemia, infección viral, esclerosis múltiple, trastornos del sueño o enfermedades asociadas a la agregación plaquetaria.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la enfermedad alérgica es rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial o alergia a los alimentos.

8. Un fármaco de combinación que comprende

el compuesto representado por la fórmula (la) de acuerdo con la reivindicación 1 o el compuesto seleccionado entre el grupo de acuerdo con la reivindicación 2, una sal del mismo, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo y uno o más seleccionados entre el grupo que consiste en

un agente antihistamínico, un supresor de la liberación de mediadores, un inhibidor de la tromboxano sintetasa, un antagonista del receptor de tromboxano A2, un antagonista de los receptores de leucotrienos, un inhibidor de leucotrieno sintasa, un inhibidor de citoquinas, un agente esteroideo, un agente simpaticomimético, un inhibidor de la fosfodiesterasa IV, un derivado de xantina, un agente anticolinérgico, una formulación de anticuerpo anti-lgE, un agente inmunosupresor, un antagonista del receptor de quimiocinas, un inhibidor de moléculas de adhesión, otro antagonista del receptor de prostanoides, un agente antiinflamatorio no esteroideo y un inhibidor de la óxido nítrico sintasa.

9. El compuesto representado por la fórmula (la) de acuerdo con la reivindicación 1 o el compuesto seleccionado entre el grupo de acuerdo con la reivindicación 2,

una sal del mismo, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad mediada por un receptor DP en un mamífero.

1. Uso de

el compuesto representado por la fórmula (l-a) de acuerdo con la reivindicación 1 o el compuesto seleccionado entre el grupo de acuerdo con la reivindicación 2,

una sal del mismo, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo, para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad mediada por un receptor DP.