Composiciones y su uso en el tratamiento de neoplasia, enfermedades inflamatorias y otras enfermedades.

Un compuesto representado con una fórmula estructural seleccionada entre el grupo que consiste en:

**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.

Composiciones y su uso en el tratamiento de neoplasia, enfermedades inflamatorias y otras enfermedades Antecedentes de la invención Los extremos N-terminales de histona mantienen la estabilidad de la cromatina y son objeto de modificaciones asociadas con la regulación de la transcripción. De estas modificaciones, las que se caracteriza mejor son acetilación, metilación y fosforilación. Para cada modificación, existen enzimas que, o bien establecen la marca apropiada, o la retiran. Estas modificaciones se deben interpretar mediante la maquinaria transcripcional. El reconocimiento de la acetil-lisina está mediado principalmente por bromodominios que normalmente son componentes de complejos de factores de transcripción. La familia de bromodominio y extra-terminal (BET) (por ejemplo, BRD2, BRD3, BRD4 y BRDT) comparte una arquitectura de dominio común que comprende dos bromodominios N-terminales que presentan un nivel elevado de conservación de las secuencias, y un dominio Cterminal más divergente que está implicado e interacciones proteína-proteína. La regulación anómala de la modificación de la histona puede influir en la actividad del gen y desempeñar un papel en la oncogénesis. La acetilación de la cadena principal de lisina es un suceso regulador importante en la función de proteínas que no son histonas, que incluyen, pero no se limitan a los factores de transcripción Hsp90, p53, STAT, cortactina, beta-catenina y alfa-tubulina. Por lo tanto, se podría esperar que la modulación del reconocimiento de la cadena lateral de lisina ejerciera efectos fenotípicos y terapéuticos importantes en líneas generales en el desarrollo y en la enfermedad. A pesar de la importancia del reconocimiento de la acetil-lisina en la oncogénesis, se han identificado pocos moduladores del reconocimiento de la acetil-lisina.

Los documentos de patente CA2710740, EP0989131, EP1297836 y US5712274 desvelan compuestos de tienotriazolodiazepina para el tratamiento de cáncer, enfermedades inflamatorias y alérgicas. Sin embargo, ninguno de estos documentos desvela los compuestos que se reivindican en la actualidad.

Sumario de la invención La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Las materias de objeto que no se incluyen en el alcance de las reivindicaciones no forman parte de la presente invención.

Tal como se describe a continuación, los inventores desvelan composiciones y su uso en el tratamiento o la prevención de una neoplasia, enfermedad inflamatoria, obesidad, hígado graso (NASH u otros) , diabetes, aterosclerosis, oclusión por endoprótesis vascular arterial, insuficiencia cardiaca, caquexia, enfermedad de injerto frente a huésped, enfermedades por infección asociadas con bromodominios, el tratamiento de parásitos, malaria, tripanosomas, y para reducir la fertilidad masculina. En ejemplos en particular, los compuestos de la invención se usan para superar la resistencia a fármacos en neoplasia (por ejemplo, cáncer y enfermedades no malignas) . Además, las composiciones que se desvelan en el presente documento se usan en trasplante de órganos, modulación del estado celular para medicina regenerativa (es decir, mediante la estimulación o la inhibición de la diferenciación celular) , y facilitando la pluripotencia. Más específicamente, los inventores desvelan composiciones para alterar la interacción de un polipéptido de la familia BET que comprende un bromodominio con acetil-lisina y/o cromatina (por ejemplo, alteración de una interacción del bromodominio con una modificación de acetil-lisina presente en un extremo N-terminal de histona) y para inhibir la oncogénesis. Además, los compuestos de la invención se pueden usar para prevenir o tratar una enfermedad inflamatoria.

Los inventores desvelan un compuesto de Fórmula I:

en la que Xes N o CR5;

R5 es H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; RB es H, alquilo, hidroxilalquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, o -COO-R3, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;

el anillo A es arilo o heteroarilo;

cada RA es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o cualesquiera dos RA junto con los átomos a los que se une cada uno, 10 pueden formar un grupo arilo o heteroarilo condensado;

R es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; R1 es - (CH2) n-L, en el que n es 0-3 y L es H, -COO-R3, -CO-R3, -CO-N (R3R4) , -S (O) 2-R3, -S (O) 2-N (R3R4) , N (R3R4) ,

N (R4) C (O) R3, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; R2 es H, D, halógeno, o alquilo opcionalmente sustituido; cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:

(i) H, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; 20 (ii) heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido;

(iii) -alquilo C1-C8, -alquenilo C2-C8 o -alquinilo C2-C8, conteniendo cada uno 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; -cicloalquilo C3-C12, -cicloalquilo C3-C12 sustituido, -cicloalquenilo C3-C12, o cicloalquenilo C3-C12 sustituido, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y

(iv) NH2, N=CR4R6;

cada R4 es independientemente H, alquilo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;

o R3 y R4 se toman en conjunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 4-10 miembros;

R6 es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o R4 y R6 se toman en conjunto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de 4-10 miembros;

m es 0, 1, 2º 3; 35 con la condición de que (a) si el anillo A es tienilo, X es N, R es fenilo o fenilo sustituido, R2 es H, RB es metilo, y R1 es - (CH2) n-L, en el que n es 1 y L es -CO-N (R3R4) , entonces R3 y R4 no se toman en conjunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de morfolino;

(b) si el anillo A es tienilo, X es N, R es fenilo sustituido, R2 es H, RB es metilo, y R1 es - (CH2) n-L, en el que n es 1 y L es -CO-N (R3R4) , y uno de R3 y R4 es H, entonces el otro de R3 y R4 no es metilo, hidroxietilo, alcoxi, fenilo, fenilo sustituido, piridilo ni piridilo sustituido; y

(c) si el anillo A es tienilo, X es N, R es fenilo sustituido, R2 es H, RB es metilo, y R1 es - (CH2) n-L, en el que n es 1

y L es -COO-R3, entonces R3 no es metilo ni etilo; 45

o una sal, solvato o hidrato del mismo.

En determinados ejemplos, R es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.

En determinados ejemplos, L es H, -COO-R3, -CO-N (R3R4) , -S (O) 2-R3, -S (O) 2-N (R3R4) , N (R3R4) , N (R4) C (O) R3 o arilo opcionalmente sustituido. En determinados ejemplos, cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, -alquilo C1-C8, que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; o NH2, N=CR4R6.

En determinados ejemplos, R1 es - (CH2) n-L, en el que n es 1 y L es -CO-N (R3R4) , y uno de R3 y R4 es H, y el otro de 55 R3 y R4 es (CH2) p-Y, en el que p es 1-3 (por ejemplo, p es 2) e Y es un anillo que contiene nitrógeno (que puede ser aromático o no aromático) .

En determinados ejemplos, R2 es H, D, halógeno o metilo.

En determinados ejemplos, RB es alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, o alcoxi; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.

En determinados ejemplos, RB es metilo, etilo, hidroxi metilo, metoximetilo, trifluorometilo, COOH, COOMe, COOEt,

o COOCH2OC (O) CH3. 65

En determinados ejemplos, el anillo A es un arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros. En determinados ejemplos, el anillo A es tiofuranilo, fenilo, naftilo, bifenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, piridilo, furanilo, indolilo, pirimidinilo, piridizinilo, pirazinilo, imidazolilo, oxazolilo, tienilo, tiazolilo, triazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, pirrolilo, pirazolilo, o 5, 6, 7, 8-tetrahidroisoquinolinilo.

En determinados ejemplos, el anillo A es fenilo o tienilo.

En determinados ejemplos, m es 1 o 2, y al menos una aparición de RA es metilo.

En determinados ejemplos, cada RA es independientemente H, un alquilo opcionalmente sustituido, o cualesquiera dos RA junto con los átomos a los que se une cada uno, pueden formar un arilo.

Los inventores también desvelan un compuesto de Fórmula II:

en la que... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado con una fórmula estructural seleccionada entre el grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, representado con la fórmula estructural

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, representado con la fórmula estructural

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de la reivindicación 2, representado con la fórmula estructural

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de la reivindicación 3, representado con la fórmula estructural

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un excipiente o un vehículo farmacéuticamente aceptables del mismo.