Composiciones que comprenden moduladores del receptor de esfingosina 1-fosfato (S1P).

Una composición estable, que consiste en:

(i) 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1,

3-diol (FTY720), en forma libre, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y

(ii) un excipiente seleccionado del grupo que consiste en:

Lactosa, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), crospovidona, croscarmelosa de sodio, almidón y dióxido de silicona coloidal.

Composiciones que comprenden moduladores del receptor de esfingosina 1-fosfato (S1P)

La presente invención se refiere a mezclas binarias que consisten en i) un modulador del receptor de esfingosina 1fosfato (S1P) que es 2-amoni-2[2-4-octilfenil) etil]propan-1, 3-diol (FTY720) en forma libre o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y ii) un excipiente como se define en la presente memoria.

En particular, la presente invención se refiere a una mezcla binaria como se define en la presente memoria anteriormente adecuada para uso en forma de dosificación.

Los moduladores del receptor S1P son típicamente análogos de esfingosina, tales como 2-amino-propano-1, 3-diol sustituido en 2 o derivados de 2-amino-propanol, por ejemplo, un compuesto que comprende un grupo de la Fórmula Y.

Moduladores del Receptor S1P

El esfingosina 1-fosfato (posteriormente en la presente memoria "S1P") es un lípido del suero natural. En la actualidad, existen ocho receptores S1P conocidos, es decir, S1P1 a S1P8. Los moduladores del receptor S1P son típicamente análogos de esfingosina, tales como 2-amino-propano-1, 3-diol sustituido en 2 o derivados de 2-aminopropanol, por ejemplo, un compuesto que comprende un grupo de la fórmula Y:

z

CH2 (Y)

N

R3zR2z

R1z

OR5z

Z1 P O OR6z (a)

en donde Z es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido por OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, y fenilo sustituido por OH, o CH2-R4z, en donde R4z es OH, aciloxi, o un residuo de la fórmula (a) :

en donde Z1 es un enlace directo u O, de preferencia O;

cada uno de R5z y R6z es independientemente H, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por 1, 2, ó 3 átomos de halógeno;

R1z es OH, aciloxi, o un residuo de la fórmula (a) ; y cada uno de R2z y R3z es independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o acilo.

El grupo de fórmula Y es un grupo funcional unido como un grupo terminal a un resto que puede ser hidrófilo o lipófilo, y comprende uno o más residuos alifáticos, alicíclicos, aromáticos, y/o heterocíclicos, hasta el grado en que la molécula resultante en donde al menos uno de Z y R1z, sea o comprenda un residuo de fórmula (a) , señalice como un agonista en uno o más receptores de esfingosina 1-fosfato.

Los moduladores del receptor S1P son compuestos que señalizan como agonistas en uno o más receptores de esfingosina 1-fosfato, por ejemplo S1P1 a S1P8. El enlace del agonista con un receptor S1P, por ejemplo, puede dar como resultado la disociación de las proteínas-G heterotrimétricas intracelulares en G-GTP y Gß-GTP, y/o una mayor fosforilación del receptor ocupado por el agonista, y la activación de las rutas/cinasas que señalizan corriente abajo.

El agonista del receptor S1P según la presente invención es FTY720, es decir, 2-amino-2-[2- (4-octilfenil) etil]propan1, 3-diol en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable (referida de aquí en adelante en la presente memoria como Compuesto A) , por ejemplo, el hidrocloruro, como se muestra:

** (Ver fórmula) **

El documento WO2004/089341 describe composiciones que comprenden un agonista del receptor S1P (preferiblemente FTY720) y un alcohol de azúcar. Dichas composiciones tienen elevada estabilidad y buenas propiedades de almacenamiento. El documento WO2007/021666 describe formulaciones líquidas que comprenden FTY720, que son mezclas de FTY720 (= compuesto A) y propilenglicol y que se ha encontrado que son estables.

El documento WO2008/037421 (documento según el Art. 54 (3) del EPC) muestra composiciones farmacéuticas estables (comprimidos, núcleos de pélets, cápsulas) que comprenden moduladores del receptor S1P (FTY720) y excipientes adicionales.

Formulaciones orales La forma de dosificación de una composición de la presente invención, por ejemplo, la forma de dosificación final, puede ser una forma de dosificación sólida, por ejemplo un comprimido. En otra realización, la forma de dosificación es granular, por ejemplo una forma de polvo, y puede comprender parte de una suspensión o gel. Otras formas de dosificación pueden comprender gránulos/pélets de múltiples partículas pequeñas. Otras formas de dosificación pueden comprender una composición sólida o granular que es soluble en un líquido para producir una formulación líquida antes de su administración. Los ejemplos de estas formulaciones son comprimidos solubles, cápsulas, y sobres. La formulación líquida final se puede consumir como una bebida.

La vía oral es con frecuencia la vía más conveniente para la administración del fármaco. Éste puede estar en la forma de un comprimido estándar, un comprimido oralmente desintegrable convencional, un comprimido liofilizado, o una película delgada.

Se ha encontrado que los compuestos que comprenden un grupo de la Fórmula Y, por ejemplo los amino-propano1, 3-dioles, por ejemplo, aquéllos que tengan una actividad agonista de S1P, por ejemplo, FTY720, no son fáciles de formular. En particular, no son fáciles de formular en una formulación oral sólida.

Como tales, los presentes inventores han descubierto de una manera sorprendente que solamente un número limitado de excipientes son potencialmente factibles con estos amino-dioles.

La Reacción de Maillard La reacción de Maillard es una reacción química entre un aminoácido y un azúcar reductor [los azúcares que contienen grupos aldehído que se oxidan a ácidos carboxílicos se clasifican como azúcares reductores. Los azúcares reductores incluyen glucosa, gliceraldehído, lactosa, arabinosa, y maltosa], requiriendo usualmente de la adición de calor. Como la caramelización, es una forma de tostado no enzimático. El grupo carbonilo reactivo del azúcar interactúa con el grupo amino nucleofílico del aminoácido, y resultan moléculas de olor y sabor interesantes pero pobremente caracterizadas. Este proceso se acelera en un medio ambiente alcalino, debido a que no se neutralizan los grupos amino. Esta reacción es la base de la industria saborizante, debido a que el tipo de aminoácido determina el sabor resultante.

Los excipientes potencialmente factibles se clasifican, por ejemplo, en cargas, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, reguladores de flujo, plastificantes, y formadores de matriz. Algunos excipientes se pueden agrupar en más de una clase.

Los intervalos típicos encontrados en una formulación final que comprende un compuesto como se describe en la presente memoria son como se indica a continuación:

Cargas: 10-97 %

Aglutinantes: 1-15%

Desintegrantes: 1-15 %

Lubricantes: 0, 5-2 %.

Reguladores de flujo: 0, 5-3 %

Formadores de matriz: 3-50 %

Plastificantes: 5-30 %

Agentes saborizantes: 1-20 %

Edulcorantes: 1-20 %

Por consiguiente, la presente invención se refiere a mezclas binarias que consisten en i) el compuesto que tiene un grupo de fórmula Y que es 2-amino-2-[2- (4-octilfenil) etil]propan-1, 3-diol (FTY720) en forma libre o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y ii) un excipiente seleccionado del grupo que consiste en lactosa, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , crospovidona, croscarmelosa de sodio, almidón y

dióxido de silicona colidal.

El compuesto que tiene un grupo de fórmula Y puede, en una realización, estar mezclado junto con uno de los excipientes siguientes:

(a) Una carga seleccionada de lactosa monohidratada, lactosa anhidra, almidón de maíz, o

(b) Un aglutinante seleccionado de HPMC, por ejemplo 3cPs, L-HPC, por ejemplo HP-Celulosa LH-22,

(c) Un desintegrante seleccionado de almidón de maíz, crospovidona, croscarmelosa de sodio, almidón

pregelatinizado, por ejemplo almidón 1500 (Sta RX)

o

(d) Un regulador de flujo seleccionado de dióxido de silicio coloidal Aerosil 200, por ejemplo Aerosil 200,

o

(e) Un formador de matriz seleccionado de hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa, almidón, por ejemplo Cote puro

Las cargas se seleccionan preferiblemente de las cargas seleccionadas de lactosa monohidratada, lactosa anhidra y almidón de maíz.

De preferencia, no hay humedad presente.

En particular, los excipientes se seleccionan de HPC y crospovidona.

En particular, la formulación o mezcla de la presente invención no comprende un azúcar reductor, por... [Seguir leyendo]

1. Una composición estable, que consiste en:

(i) 2-amino-2-[2- (4-octil-fenil) -etil]-propano-1, 3-diol (FTY720) , en forma libre, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) un excipiente seleccionado del grupo que consiste en:

Lactosa, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , crospovidona, croscarmelosa de sodio, almidón y dióxido de silicona coloidal 2. Una mezcla binaria de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento del rechazo de trasplante de órgano o tejido, enfermedad del injerto contra el huésped, enfermedades autoinmunes, afecciones inflamatorias, miocarditis viral, 10 enfermedades virales ocasionadas por miocarditis viral, o cánceres.