Composición que contiene palmitoiletanolamida ultramicronizada.

Una composición farmacéutica para uso humano o veterinario, que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de palmitoiletanolamida en forma ultramicronizada,

en la que más de un 90 % en peso de palmitoiletanolamida tiene tamaños de partículas menores que 6 micrómetros, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.

Composición que contiene palmitoiletanolamida ultramicronizada

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición para uso farmacéutico o veterinario, que comprende palmitoiletanolamida.

Descripción del estado de la técnica

En los últimos años, el concepto de "inflamación neuroinmunogénica" se ha desarrollado ampliamente, y se han realizado progresos importantes en la comprensión de los mecanismos biológicos detrás de este tipo extendido de inflamación tisular, que se induce principalmente por la liberación de sustancias dadas por los extremos de las neuronas sensoriales primarias. Además, se ha demostrado que las fibras sensibles de diámetro pequeño participan en el fenómeno de inflamación neuroinmunogénica, fibras que responden a la capsaicina, el vaniloide vegetal que está presente en la guindilla roja (y a los neuropéptidos dados, que se liberan por las fibras nerviosas mencionadas anteriormente) en particular, la sustancia P (SP) y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) representan los principales péptidos responsables de la aparición de inflamación neuroinmunogénica de forma periférica.

La posibilidad de regular la excitabilidad de las neuronas sensitivas (tanto nociceptivas como pruriceptivas) en la actualidad tiene una importancia terapéutica relevante y creciente en una amplia serie de enfermedades que afectan a los tejidos de órganos periféricos, tanto en humanos como en animales.

Después, la mayoría de las investigaciones recientes se han centrado en el papel que desempeña una familia de receptores específica, llamada TRPV, y en particular el receptor TRPV1 (conocido inicialmente como receptor de capsaicina VR1) en el proceso de inflamación neurógena, y en particular en los fenómenos hiperálgicos asociados a esto.

Desde el punto de vista clínico, los resultados de los nuevos conocimientos sobre los mecanismos de inflamación neuroinmunogénica se comprueba que son de gran interés en el síndrome del intestino irritable, en la cistitis intersticial, en las vulvodinias y vestibulodinias, en la vestibulitis vulvar, y en la prostatitis no bacteriana crónica, en las lesiones endometriales, en la miastenia grave, en las artropatías de origen traumático o degenerativo o 35 inmunológico, que afectan a las articulaciones, en las enfermedades dolorosas de los discos intervertebrales debido a neoinervación y neovascularización del tejido cartilaginoso y las estructuras ligamentosas ajuntas, en los síndromes cefalálgicos debidos a la inflamación del tejido meníngeo, en los estados inflamatorios de la mucosa y tejidos mucocutáneos de la cavidad oral y la pulpa dental, en las borreliosis con base autoinflamatoria de tipo PFAPA, en particular, incluso si no es exclusivamente, en la infancia, en la neuralgia posherpética, en los síndromes adherenciales debidos a peritonitis y/o complicaciones quirúrgicas laparotómicas y/o laparoscópicas. Las perspectivas dadas por la investigación biomédica en los últimos años son de gran interés, en relación con la inflamación neuroinmunogénica, tanto aguda como crónica, a nivel cutáneo, así como a implicaciones entre inflamación cutánea neuroinmunogénica a estímulos psicógenos, tales como estrés, que configurar cada vez con mayor claridad una estrecha relación entre el cerebro y la piel. Esto es de gran importancia para programar enfoques 45 farmacológicos innovadores en una serie de dermatitis de naturaleza eritematosa-escamosa, en el campo humano y veterinario (dermatitis atópica, dermatitis de contacto irritativa, dermatitis de contacto alérgica) caracterizadas por prurito, quemazón, irritación local, erupción cutánea, etc., así como en enfermedades inflamatorias crónicas del tipo granulomatoso a nivel de los tejidos dermoepidérmicos, y más en general, conjuntivos.

La neuroinflamación a nivel de las estructuras nerviosas de la médula espinal se caracteriza por la activación y proliferación de los microgliocitos, que normalmente están presentes a nivel espinal en un estado quiescente; dicha activación, inducida principalmente por el dolor crónico y/o neuropático, concurre de manera relevante a la amplificación de los estímulos del dolor que derivan de forma crónica del sistema nervioso periférico, o debido a daños localizados en el cerebro, así como al desarrollo de neurodegeneración a través de la liberación microglial de 55 mediadores inflamatorios, y en particular de la citocina proinflamatoria TNF-alfa, interleucina IL-1 beta y NGF. El proceso de activación y proliferación de la microglía a nivel de la médula espinal desempeña además un papel extraordinariamente importante en la determinación del dolor neuropático consiguiente a daños en las mismas estructuras nerviosas de la médula espinal: de hecho, la microglía activada mantiene una comunicación de citocinas intensa con las neuronas de la médula espinal. Todo esto es muy importante en enfermedades que se originan a partir malestares, principalmente de la médula espinal, tales como la estenosis del conducto vertebral y las lesiones traumáticas de la flexoextensión de la columna vertebral (esguince cervical) , y en enfermedades que, aunque dependiendo de daños neuronales encefálicos, debido al efecto de activación de células que están presentes en la médula espinal (en particular la microglía) , inducen la sintomatología característica del dolor hiperálgico (síndrome de dolor central) y, en situaciones dadas, de espasticidad; en particular, estos son fenómenos que están 65 relacionados con enfermedades tales como esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , esclerosis múltiple, situaciones posteriores a una apoplejía, enfermedad de Parkinson y síndrome fibromiálgico.

La neuroinflamación a nivel de estructuras neuronales cerebrales, mejor definida en la actualidad como gliosis reactiva, representa actualmente uno de los temas más interesantes relacionados con las neurociencias: en particular, la relación de causa y efecto entre la presencia de procesos neuroinflamatorios y el daño degenerativo neuronal (neurodegeneración) se define cada vez con mayor claridad, con la observación de que la neuroinflamación debida a la activación y proliferación de células no neuronales, tales como microglía y astrocitos que están presentes en el cerebro, representa la verdadera causa del daño degenerativo que afecta a la neurona. Además, es evidente cómo se induce y se amplifica la activación de microglía y astrocitos por señales proinflamatorias, también de procedencia autocrina, tal como el TNF e IL1ß. Se ha reconocido la neuroinflamación como un factor causal importante en muchas enfermedades degenerativas y traumáticas que afectan al SNC, tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, traumatismo craneal.

Un enfoque altamente innovador para intervenir farmacológicamente en enfermedades soportadas por inflamación neuroinmunogénica tisular, o neuroinflamación espinal, o neuroinflamación de las estructuras nerviosas encefálicas puede consistir en la modulación, por medio de diversos mecanismos, de la activación de las células no neuronales que controlan la sensibilización periférica y central de las células neuronales, sin tener que actuar necesariamente de forma directa de este modo sobre la neurona.

Además, se ha de considerar, en particular, que varias células no neuronales, que pertenecen al sistema inmunitario tales como, por ejemplo, la microglía, pueden expresar el receptor canabinoide CB2 cuando se activa de forma adecuada. Se ha reconocido en los últimos años el 2-araquidonoilglicerol endocanabinoide (2-AG) como el verdadero ligando del receptor canabinoide CB2 endógeno, y por lo tanto, como una sustancia endógena que puede modular la respuesta activadora y proliferativa de las células progenitoras inmunitarias estrictamente relacionadas con los procesos de sensibilización de las neuronas periféricas y espinales.

Por lo tanto, el objetivo de la presente invención es el de proporcionar una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación neurógena o neuroinflamación, tanto a nivel de órganos periféricos como centralmente.

Este objetivo se logra por una composición que contiene palmitoiletanolamida como se define en las reivindicaciones adjuntas, de las que sus definiciones forman una parte integral de la presente descripción.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra un gráfico que ilustra la concentración de PEA en suero en animales tratados con PEA o PEA ultramicronizada de acuerdo con la invención, en función del tiempo;

la figura 2 muestra un gráfico que ilustra la concentración de... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para uso humano o veterinario, que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz

de palmitoiletanolamida en forma ultramicronizada, en la que más de un 90 % en peso de palmitoiletanolamida tiene 5 tamaños de partículas menores que 6 micrómetros, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que más de un 99 % en peso, o un 99, 9 % en peso, de palmitoiletanolamida tiene tamaños de partículas menores que 6 micrómetros.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que entre un 55 % y un 65 % en peso, o entre un 59 % y un 60 % en peso, de palmitoiletanolamida tiene tamaños de partículas menores que 2 micrómetros.

4. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que entre un 13 % y un 17 %

en peso, o entre un 14 % y un 15 % en peso, de palmitoiletanolamida tiene tamaños de partículas menores que 1 15 micrómetro.

5. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que entre un 1 % y un 3 % en peso, o un 2 % en peso, de palmitoiletanolamida tiene tamaños de partículas menores que 0, 6 micrómetros.

6. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicha palmitoiletanolamida tiene un espectro de MDSC con transición exotérmica a temperaturas que varían de entre 101 ºC y 103 ºC.

7. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicha palmitoiletanolamida tiene un espectro de DRX como se informa en la siguiente tabla: 25

Pico [2-Theta (°) ]

6, 155

8, 194

12, 271

18, 438

20, 844

21, 780

22, 532

24, 003

25, 256

31, 289

36, 770

38, 759

8. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicha palmitoiletanolamida está en combinación con un compuesto antioxidante.

9. La composición de acuerdo con la reivindicación 8, en la que dicho antioxidante está seleccionado de quercetina, resveratrol, polidatina, luteolina, tocoferol y ácido tióctico.

10. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades inflamatorias neuroinmunogénicas a nivel de órganos periféricos y/o enfermedades 35 neuroinflamatorias, también asociadas a la neurodegeneración a nivel de la médula espinal y/o cerebro.

11. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 10, en la que dichas enfermedades comprenden:

1-procesos inflamatorios neuroinmunogénicos a nivel de órganos periféricos y aparatos del cuerpo, en los

que las enfermedades se seleccionan de a) el síndrome de intestino irritable; b) la cistitis intersticial y la cistitis recurrente; c) las vulvodinias y las vestibulodinias; d) la vestibulitis vulvar; e) las lesiones endometriales; f) la miastenia grave; g) prostatitis no bacteriana crónica de tipo IIIA y IIIB; h) las artropatías de origen traumático o degenerativo o inmunológico que afectan a las articulaciones móviles y/o semimóviles; i) las enfermedades dolorosas de los discos intervertebrales debido a neoinervación y neovascolarización del tejido cartilaginoso y las 45 estructuras ligamentosas adjuntas [núcleo pulposo (nucleus pulposus) y/o anillos fibrosos (anulus fibrous) ) ;

ligamentos longitudinales anterior y posterior, ligamento supraespinoso]; l) los síndromes cefalálgicos debidos a la inflamación del tejido meníngeo; m) las inflamaciones de la mucosa y tejidos mucocutáneos de la cavidad oral y la pulpa dental; n) las borreliosis con base autoinflamatoria de tipo PFAPA tipo en la infancia; c) las neuralgias dermoepidérmicas de las fibras pequeñas, nociceptivas y/o pruriceptivas, con base neuropática como la neuralgia posherpética, las neuralgias asociadas a diabetes, la neuralgia debida a la infección por VIH, los pruritos neuropáticos y/o psicogénicos; p) los granulomas que afectan al tejido dermoepidérmico; q) los síndromes adherenciales debidos a peritonitis y/o complicaciones quirúrgicas laparotómicas y/o laparoscópicas; r) las enfermedades dermatológicas, también con origen inmunológico, caracterizados por procesos neuroinflamatorios, tanto agudos como crónicos;

2. procesos neuroinflamatorios, también asociados a la neurodegeneración, que se producen y afectan a las estructuras nerviosas de la médula espinal siguientes: a) daños traumáticos, dismetabólicos o degenerativos tales como las estenosis del conducto vertebral, tales como la espondilosis y la espondilolistesis o las lesiones traumáticas de la flexoextensión, de la columna vertebral; b) malestares inflamatorios que afectan a las estructuras nerviosas encefálicas (apoplejía, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, síndrome fibromiálgico) con la consecuente aparición de dolores periféricos, en la actualidad clasificados como "síndromes de dolor central"; c) malestares inflamatorios crónicos del aparato osteoarticular y el sistema nervioso periférico, principalmente caracterizados por dolor crónico y/o neuropático;

3-procesos neuroinflamatorios, también asociados a neurodegeneración, que se producen y que afectan a las estructuras nerviosas de zonas encefálicas dadas después de daños traumáticos, neurotóxicos, dismetabólicos o degenerativos, tales como los estados de malestar hipóxico (apoplejía, AIT -accidente isquémico transitorio) , las demencias senil y presenil también de tipo Alzheimer, traumatismos craneoencefálicos, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica.

12. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 10, en la que dicho tratamiento se lleva a cabo para obtener, en el suero del sujeto tratado, en un periodo de tiempo de entre 1 y 3 horas después de dicho tratamiento, concentraciones de 2-araquidonoilglicerol de 3 a 5 veces mayores que las concentraciones antes del tratamiento.

13. Un método para la micronización de palmitoiletanolamida con más de un 90 % en peso que tiene alambres de partículas menores que 6 micrómetros, en el que dicho método se lleva a cabo en una planta de chorro de fluido.

14. El método de acuerdo con la reivindicación 13, en el que dicha planta de chorro de fluido funciona con "tecnología en espiral" con chorro de aire presurizado. 35

15. El método de acuerdo con la reivindicación 13 o 14, en el que dicho método funciona a una presión de 10-12 bares (10 x 105 -12 x 105 Pascales) del chorro de fluido y con una alimentación de producto de 9-12 kg/h.

16. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en el que dicha planta comprende una 40 cámara de micronización de aproximadamente 300 mm de diámetro.

17. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que la palmitoiletanolamida se cristaliza en presencia de un polímero de vinilo antes de la etapa de ultramicronización.

18. El método de acuerdo con la reivindicación 17, en el que dicho polímero de vinilo es polivinilpirrolidona.

19. El método de acuerdo con la reivindicación 17 o 18, en el que dicha cristalización se lleva a cabo en etanol.

20. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en el que la proporción entre N50 palmitoiletanolamida y polivinilpirrolidona es de aproximadamente 30:1.

21. Una forma polimórfica de palmitoiletanolamida que tiene un espectro de MDSC con transición exotérmica a temperaturas que varían de entre 101 ºC y 103 ºC, y un espectro de DRX como se informa en la siguiente tabla:

Pico [2-Theta (°) ]

6, 155

8, 194

12, 271

18, 438

20, 844

21, 780

22, 532

24, 003

25, 256

31, 289

36, 770

38, 759

22. La forma polimórfica de acuerdo con la reivindicación 22, en la que más de un 90 % en peso de palmitoiletanolamida tiene tamaños de partículas menores que 6 micrómetros, y entre un 13 % y un 17 % en peso, o entre un 14 % y un 15 % en peso, tiene tamaños de partículas menores que 1 micrómetro.