Composición farmacéutica para el tratamiento de hemorragia causada por coagulopatía y uso de la misma.

Una composición farmacéutica útil para el tratamiento de las hemorragias causadas por coagulopatías,

que contiene 0,5~8 g de L-ornitina, 1~5 g de ácido aspártico, 3~10 g de arginina y 3-10 g de vitamina B6 por unidad.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CN2010/079678.

Solicitante: YUE, MAOXING.

Nacionalidad solicitante: China.

Dirección: No.9 North Anxiang Road Chaoyang, Beijing 100101 CHINA.

Inventor/es: YUE,MAOXING, WAN,HONGGUI, HUANG,TONGGE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/197 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › estando los grupos amino y carboxílico unidos a la misma cadena carbonada acíclica, p. ej. ácido gama-aminobutírico (GABA), beta-alanina, ácido epsilon-aminocaproico, ácido pantoténico (carnitina A61K 31/205).
  • A61K31/198 A61K 31/00 […] › Alfa-amino-ácidos, p. ej. alanina, ácido etilendiamino tetraacético (EDTA) (betaína A61K 31/205; prolina A61K 31/401; triptófano A61K 31/405; histidina A61K 31/4172; péptidos no degradados en aminoácidos individuales A61K 38/00).
  • A61K31/375 A61K 31/00 […] › Acido ascórbico, es decir, vitamina C; Sus sales.
  • A61K31/401 A61K 31/00 […] › Prolina; Sus derivados, p. ej. captopril.
  • A61K31/405 A61K 31/00 […] › Acidos indol-alcoilcarboxílicos; Sus derivados, p. ej. triptófano,indometacina.
  • A61K31/4172 A61K 31/00 […] › Acidos imidazol-alcoilcarboxílicos, p. ej. histidina.
  • A61K31/4188 A61K 31/00 […] › condensados con heterocidos, p. ej. biotina, sorbinil.
  • A61K31/4415 A61K 31/00 […] › Piridoxina, es decir vitamina B 6 (fosfato de piridoxal A61K 31/675).
  • A61K31/455 A61K 31/00 […] › Acido nicotínico, es decir, niacina; Sus derivados, p. ej. esteres, amidas.
  • A61K31/51 A61K 31/00 […] › Tiaminas, p. ej. vitamina B 1.
  • A61K31/519 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
  • A61K31/525 A61K 31/00 […] › Iso-aloxazinas, p. ej. riboflavinas, vitamina B 2.
  • A61K31/714 A61K 31/00 […] › Cobalaminas, p. ej. cianocobalamina, vitamina B 12.
  • A61P7/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Antihemorrágicos; Procoagulantes; Hemostáticos; Antifibrinolíticos.

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Fragmento de la descripción:

Composición farmacéutica para el tratamiento de hemorragia causada por coagulopatía y uso de la misma

Ámbito técnico

La presente invención pertenece al campo del tratamiento de emergencia de pacientes en estado crítico e incluye una 5 composición farmacéutica que resulta útil para tratar las hemorragias causadas por coagulopatías en pacientes que sangran a causa de una coagulopatía.

Contexto de la invención

Los traumatismos e infecciones graves suelen afectar al sistema circulatorio. Las anomalías y disfunciones del sistema de coagulación resultan muy habituales en las manifestaciones clínicas del síndrome de respuesta inflamatoria 10 sistémica (SRIS) y el síndrome de disfunción multiorgánica (SDMO) . El sistema circulatorio es uno de los cuatro órganos y sistemas más afectados por el SMDO según informes recogidos en la bibliografía y ocupa la segunda posición según informes específicos recogidos en la bibliografía. Las anomalías del sistema circulatorio son la causa principal y directa del fallecimiento del paciente. Los cambios anormales que se producen en el sistema circulatorio durante la disfunción y el fallo multiorgánicos se dividen principalmente en dos categorías: los cambios en los elementos formados y los cambios en las funciones hemostática y de coagulación. Las disfunciones en la coagulación pueden ser el resultado inevitable de la aparición y el desarrollo de enfermedades o bien ser consecuencia de un tratamiento inadecuado. Ante una hemorragia masiva causada por disfunciones en la coagulación en el marco del SMDO, con frecuencia los médicos no pueden hacer nada y los pacientes fallecen rápidamente. Por tanto, resulta muy importante investigar las tecnologías básicas que pueden salvar la vida a estos pacientes.

En circunstancias normales, el proceso de coagulación del organismo se divide en una vía intrínseca, una vía extrínseca y una vía común.

En la vía intrínseca de coagulación todos los factores que participan en la coagulación provienen de la sangre, es decir, son intrínsecos. Cuando la pared del vaso sanguíneo sufre daños, el tejido subendotelial queda expuesto y las fibras colaginosas subendoteliales, con carga negativa, entran en contacto con los factores de coagulación. El factor XII se 25 combinará con los factores de coagulación y se activará como XIIa con la participación de HK y PK. El factor XIIa activará el factor XI sin Ca2+ y el factor activado XIa activará el factor IX en presencia de Ca2+. Con una efectividad bastante reducida, el factor X, que activa el factor separado IXa, se combinará con VIIIa para formar el complejo 1:1, también conocido como complejo enzimático del factor X. Ca2+ y PL deben participar juntos en esta reacción. En realidad, la vía intrínseca de coagulación hace referencia al proceso desde que se activa el factor XII hasta que se activa el factor X.

En la vía extrínseca de coagulación no todos los factores participantes en la coagulación se encuentran en la sangre, sino que existen factores de coagulación extrínsecos que participan en la hemostasia. En este proceso, el factor tisular se inicia a causa de la exposición a la sangre, que hace que se active el factor X. Los factores tisulares, que son proteínas transmembranales específicas, están presentes en distintas membranas plasmáticas y se liberan cuando el 35 tejido sufre daños y forman con el factor VII el complejo 1:1 (con la participación de Ca2+) . Pronto el factor VII, combinado con el factor tisular, será activado como VIIa por el factor activado X. En general, la vía extrínseca de coagulación se ajusta mediante el factor tisular a través del inhibidor (TFPI) , una especie de glicoproteína presente en el plasma humano normal, en las plaquetas sanguíneas y en las células endoteliales vasculares que forma el complejo en combinación con el factor Xa o el factor VIIa-factor tisular-factor Xa para inhibir la actividad del factor Xa o el factor VIIa-factor tisular. Además, los estudios han demostrado que las vías intrínseca y extrínseca de coagulación se pueden activar de forma mutua.

La vía común de la coagulación intrínseca y extrínseca va de la activación del factor X a la formación de fibrina y, en general, incluye dos fases, una de generación de trombina y otra de formación de fibrina.

(1) Generación de trombina: el factor Xa y el factor Va forman el complejo trombinógeno, es decir, la tromboquinasa 45 con presencia de Ca2+ y membranas fosfolipídicas, y transforman el trombinógeno en trombina.

(2) Formación de fibrina: la trombina descompone el fibrinógeno en monómeros de fibrina mediante la enzimólisis y forma un coágulo de fibrina estable mediante reticulación. Este proceso se puede dividir en tres fases, a saber, la generación del monómero de fibrina, la polimerización del monómero de fibrina y la reticulación del monómero de fibrina. La trombina hidroliza los fibrinopéptidos A y B, con carga negativa, y los transforma en monómeros de fibrina.

Una vez generados, los monómeros de fibrina se combinan en enlaces no covalentes para formar el polímero de fibrina, también conocido como "fibrina soluble". Una vez generada, la fibrina puede fomentar la activación del factor XIII por parte de la trombina. Con la participación de XIIIa y Ca2+, las fibrinas adyacentes se reticulan rápidamente y forman coágulos de fibrina estables e insolubles.

La patogénesis del SMDO no se ha dilucidado por completo y su tratamiento clínico no ha experimentado avances 55 decisivos, por lo que la tasa de mortalidad del SMDO sigue siendo elevada. Además, el coma, la hemorragia masiva de urgencia por úlcera y otros trastornos que causa el SMDO hacen que los fármacos tradicionales que potencian la

coagulación no puedan ejercer su función de forma directa. Así las cosas, como apoyo de la terapia adyuvante extracorporal para la circulación normalmente se utilizan órganos muy caros.

De acuerdo con la bibliografía, el hígado sintetiza cuatro importantes factores de coagulación (factor II, factor V, factor VII y factor VIII) en el sistema de coagulación. El SMDO potencia la hiperbilirrubinemia, las aminotransferasas (ALT o 5 AST) y el LDH; el tiempo de protrombina se prolonga y va acompañado de ictericia y asterixis; el número de plaquetas se sitúa por debajo de 80.000/ul o disminuye más de un 50% en tres días; la presión sanguínea en las arterias digitales o la presión arterial media no superan los 70 mmHg, con taquicardia, arritmia o paro cardiaco, entre otros. La existencia de distintos radicales libres muy perniciosos agrava los daños a los órganos y, en especial, causa daños graves al hígado, lo cual genera una mayor concentración de amoniaco en sangre, ralentiza el metabolismo, bloquea la síntesis de enzimas básicas y factores importantes (los 4 principales factores de coagulación) y pone en peligro la vida de los pacientes que sufren una hemorragia masiva a causa del SMDO.

La patente estadounidense US 4, 657, 866 A revela un medio de cultivo de tejidos sin suero, sintético y definido químicamente en su totalidad.

La patente estadounidense US 2007/0286909 A1 hace referencia a una composición nutricional que comprende una mezcla homogénea de aminoácidos libres, la cual incluye los aminoácidos libres L-lisina, L-valina, L-triptófano o un metabolito, L-fenilalanina, L-metionina, L-leucina, L-treonina, L-isoleucina, L-arginina, L-histidina, L-tirosina, L-carnitina, L-serina, L-glutamina, ácido aspártico, L-prolina, L-glicina, taurina, L-cisteína, ácido gamma-aminobutírico (GABA) , L-alanina, L-ácido glutámico y cuya composición incluye como mínimo una vitamina B.

La patente estadounidense US 2009/0076111 A1 hace referencia a un método de mejora del control glucémico en los mamíferos que incluye en una de sus fases la administración de una composición que comprende un contenido de aminoácidos que incluye 4-hidroxi-isoleucina y glutamato y en el que la citada 4-hidroxi-isoleucina representa entre aproximadamente el 60% y aproximadamente el 70% del peso total del contenido en aminoácido y la cisteína representa entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 2% del peso total del contenido en aminoácido.

Descripción de la invención El objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica útil para el tratamiento de hemorragias causadas por coagulopatías, y la aplicación de la misma en la preparación de fármacos utilizados para el tratamiento de hemorragias causadas por coagulopatías.

El mecanismo de acción de la presente invención es el siguiente. La vitamina B6 es el agente protector del cerebro y los nervios, así como un diurético natural, y se encuentra... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica útil para el tratamiento de las hemorragias causadas por coagulopatías, que contiene 0, 5~8 g de L-ornitina, 1~5 g de ácido aspártico, 3~10 g de arginina y 3-10 g de vitamina B6 por unidad.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene también una o más de las siguientes

sustancias por unidad: isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano, valina, histidina, glicina, alanina, prolina, asparagina, cisteína, ácido glutámico, serina, tirosina, vitamina B1, vitamina B2, vitamina B3, ácido pantoténico, biotina, ácido fólico, vitamina B12 y vitamina C;

en la que las dosis de aminoácidos son, respectivamente: isoleucina 3~10 g, leucina 5~15 g, lisina 3~10 g, metionina 0, 5~3 g, fenilalanina 0, 5~3 g, treonina 3~10 g, triptófano 0, 5~3 g, valina 5~15 g, histidina 3~8 g, glicina 3~8 g, alanina 3~10 g, prolina 3~8 g, asparagina 0, 1~3 g, cisteína 0, 1~3 g, ácido glutámico 3~10 g, serina 0, 5~5 g, tirosina 0, 1~3 g; y las dosis de vitaminas B son: vitamina Bl 1~2 mg, vitamina B2 1~2 mg, vitamina B3 10~20 mg, ácido pantoténico 3~5 mg, biotina 0, 1~0, 2 mg, ácido fólico 0, 1~0, 4 mg, vitamina B12 2~6 µg; vitamina C 1-3g.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene también una cantidad adecuada de solución inyectable de dextrosa y cloruro de sodio al 5% o de solución inyectable de cloruro de sodio al 0, 9%.

4. La aplicación de la composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 o 3 en la preparación de fármacos utilizados para tratar las hemorragias causadas por coagulopatías.


 

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