Composición farmacéutica que comprende rimeporide para tratar enfermedades asociadas con la disfunción de células beta.

2-Metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzoil-guanidina, y/o una sal y/o solvato fisiológicamente aceptable del mismo,

para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de enfermedades que están asociadas con la disfunción de las células ß.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/002701.

Solicitante: MERCK PATENT GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: FRANKFURTER STRASSE 250 64293 DARMSTADT ALEMANIA.

Inventor/es: BEIER, NORBERT, SCHOLZ, WOLFGANG, DR., BETZ, ULRICH, BRAENDLE,MARIAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/155 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Amidinas ( ), p. ej. Guanidina (H 2 N — C( = NH) — NH 2 ), isourea (HN = C(OH)NH 2 ), isotiourea (HN = C(SH) — NH 2 ).
  • A61P3/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.

PDF original: ES-2542732_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Composición farmacéutica que comprende rimeporide para tratar enfermedades asociadas con la disfunción de células beta.

La presente invención hace referencia a una composición que comprende, como ingrediente activo, una cantidad efectiva de 2-Metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzoil-guan¡d¡na, y/o una sal y/o solvato fisiológicamente aceptable del mismo, para la profilaxis y terapia de la diabetes melitus de tipo II, nefropatia y/o neuropatía diabética. Otro objeto de la invención hace referencia al uso de 2-Metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzoil-guanidina, y/o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento profiláctico de enfermedades que están asociadas con la disfunción de las células [3.

Las enfermedades metabólicas tales como obesidad, resistencia a la insulina (Rl) y dislipidemia están emergiendo como causas dominantes de morbididad y mortalidad en todo el mundo. Especialmente en las últimas décadas, la Rl se ha convertido en una condición sumamente frecuente en la población, con enormes consecuencias para el sistema de salud pública. La Rl se define como la respuesta reducida y no adecuada del cuerpo a las acciones habituales de la insulina. La Rl es un factor de riesgo importante para el desarrollo de una enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus de tipo II (T2DM). Además, la Rl está asociada con una variedad de factores de riesgo cardiovasculares (obesidad, dislipidemia, hipertensión y alteraciones de la coagulación sanguínea) que cuando se muestran de forma conjunta se denominan Síndrome Metabòlico o Síndrome X. Existe en la actualidad evidencia considerable de que la Rl puede ser el factor causal unificador que constituye la base del Síndrome Metabòlico (Turner & Hellerstein (2005) Curr Opin Drug Discovery & Develop 8(1): 115-126).

Las intervenciones terapéuticas actuales que tienen como objetivo mejorar de forma directa la sensibilidad la insulina de los tejidos, utilizan tiazolidinedionas (TZDs). Sin embargo, mientras que se ha mostrado que las TZDs mejoran la sensibilidad a la Insulina de todo el organismo, recientemente se ha conocido que aumentan el riesgo de insuficiencia cardíaca y de complicaciones cardiovasculares. Por lo tanto, son necesarias alternativas para el tratamiento de la Rl en la lucha contra la creciente epidemia de enfermedades de desequilibrio metabòlico, teniendo como una de sus características la Rl.

Además de la Rl, la disfunción pancreática de las células p juega un papel central en la progresión del estado prediabético al diabético. El reciente desarrollo de agentes, tales como exendina-4 (Xu et al. Diabetes (1999) 48(12): 2270-2276; DeFronzo et al. (2005) Diabetes Care 28(5): 1092-1100) o un análogo de sitagliptina (Mu et al. (2006) Diabetes 55(6): 1695-1704), que puede estimular la regeneración de las células p y aumentar la masa de las células p, ha concentrado un mayor Interés en la masa de las células p como una diana terapéutica en la T2DM.

Por lo tanto, el problema técnico que forma la base de la presente Invención es proporcionar una composición farmacéutica que permita una aplicación efectiva en la prevención o terapia de enfermedades que están asociadas con la disfunción de las células p, especialmente composiciones del tipo que mejoren la eficacia y minimicen los efectos adversos.

La presente invención resuelve este problema proporcionando una composición farmacéutica que comprende como Ingrediente activo una cantidad efectiva de 2-Metll-4,5-dl-(metllsulfonll)-benzoll-guanldlna, y/o una sal y/o solvato fisiológicamente aceptable del mismo, para el tratamiento profiláctico o terapéutico de enfermedades que están asociadas con la disfunción de las células p.

Sorprendentemente, se ha demostrado por parte de los Inventores que la 2-Metll-4,5-dl-(metllsulfonll)-benzoll- guanldlna y dichas sales y/o solvatos, pueden aplicarse como Ingredientes activos en una composición farmacéutica para hacer frente a Indicaciones médicas tales como la T2DM y enfermedades que están asociadas a la misma.

Antes de la presentación de esta solicitud, se conoce únicamente de la memoria EP 0 758 644 B1 que las sulfonllbenzoll-guanldlnas son Inhibidores del antlportador de Na+/H+ celular, es decir, Inhiben el mecanismo de Intercambio de Na+/H+ de las células, siendo por tanto buenos agentes antiarrítmicos, que son adecuados, en particular, para el tratamiento de la arritmia que tiene lugar como consecuencia del empobrecimiento de oxígeno. Las sustancias muestran una buena acción cardloprotectora y son por tanto adecuadas para el tratamiento del Infarto de miocardio agudo, tratamiento profiláctico del Infarto, tratamiento post-lnfarto, Insuficiencia cardíaca crónica y para el tratamiento de la angina de pecho. Además, hacen frente a todo el daño patológico hlpóxlco e Isquémico, permitiendo de ese modo que las enfermedades causadas en una primera o segunda Instancia sean tratadas. Debido a la acción protectora de estas sustancias en situaciones patológicas hlpóxlcas o Isquémicas, surgen aplicaciones adicionales en Intervenciones quirúrgicas para la protección de órganos con suministro de oxígeno reducido temporal, en trasplantes de órganos para la protección de los órganos retirados, en Intervenciones angloplástlcas vasculares o cardíacas, en Isquemia del sistema nervioso, en la terapia de estados de shock y para la prevención de hipertonía esencial. Además, los compuestos son adecuados para el uso diagnóstico para el reconocimiento de enfermedades acompañadas de actividad aumentada del antlportador Na+/H+, por ejemplo en

eritrocitos, trombocitos o leucocitos. El arte previo ha sugerido adicionalmente emplear estas sustancias como agentes terapéuticos en enfermedades causadas por la proliferación celular, tales como arteriesclerosis, diabetes y complicaciones tardías de la diabetes, enfermedades tumorales, enfermedades fibrótlcas, en particular de los pulmones, hígado y riñones, e hipertrofia e hlperplasla de órganos.

Pero ahora la presente invención revela un aumento de la Rl en todo el organismo, mientras que, simultáneamente, la compensación de células [3 se conserva. Estos fenómenos se estimulan por el Impacto del compuesto 2-Met¡l-4,5- d¡-(met¡lsulfon¡l)-benzo¡lguan¡d¡na, que forma la base del medicamento de la invención para dichos cuadros clínicos especificados como T2DM y el síndrome metabòlico.

El compuesto mencionado anteriormente muestra propiedades farmacológicas valiosas, junto con una buena tolerabilidad. El aumento de peso, los niveles de glucosa en sangre en ayunas o en eventos aleatorios no cambian en ninguna dosis sometida a prueba en ensayos clínicos. En contraste, la Insulina en ayunas se reduce en comparación con el tratamiento previo con 2-Metil-4,5-dì-(metìlsulfonìl)-benzoìl-guanidina. El valor del área bajo la curva (AUC) de la insulina se reduce también después de una carga de glucosa oral, mientras que la respuesta de la AUC a la carga de glucosa permanece de forma similar al tratamiento previo y posterior. Es un descubrimiento inesperado, sin embargo, que los niveles Inferiores de insulina no aparecen en un descenso relacionado con la edad, en la función de las células [3, ya que el compuesto de la invención mantiene o Incluso aumenta la respuesta de las células [3. Por consiguiente, la 2-Metìl-4,5-dì-(metìlsulfonìl)-benzoìl-guanìdìna aumenta de forma significativa la sensibilidad a la Insulina periférica.

Dichas actividades biológicas del compuesto de la Invención pueden determinarse mediante técnicas conocidas por el experto en el arte. Animales adecuados para los experimentos son, por ejemplo, ratones, ratas, conejillos de Indias, perros, gatos, simios o cerdos. El estándar de oro para el análisis ¡n-vivo de la Rl es la técnica del clamp euglucémlco-hlperlnsullnémico. Otras herramientas son el análisis de la glucosa en plasma en estado estacionario (SSPG, por sus siglas en inglés) o la prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa de muestreo frecuente. Entre las técnicas disponibles para medir la proliferación de células [3 pancreáticas se incluyen las aproximaciones [^Hjtimidina (^HdT) o 5-bromodesoxluridina (BrdU). Las técnicas que son adecuadas para determinar los cambios en la sensibilidad a la Insulina y en la dinámica de las células [3 han de ser sensibles, reproducibles, operativamente simples y relativamente de alto rendimiento.

Tal como se ha establecido anteriormente, la resistencia a la insulina es un factor de riesgo importante para el desarrollo de la diabetes mellltus de tipo 2 y de enfermedad cardiovascular. La patogénesis de la diabetes de tipo 2 Implica no solamente resistencia a la Insulina, sino también Insuficiencia pancreática progresiva.... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. 2-Met¡l-4,5-d¡-(met¡lsulfon¡l)-benzo¡l-guan¡d¡na, y/o una sal y/o solvato fisiológicamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de enfermedades que están asociadas con la disfunción de las células p.

2. Composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad efectiva de 2-Metil-4,5-d¡- (metilsulfon¡l)-benzo¡l-guan¡d¡na, y/o una sal y/o solvato fisiológicamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de enfermedades que están asociadas con la disfunción de las células [3.

3. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 2, junto con adyuvantes farmacéuticamente tolerables.

4. Composición farmacéutica para su uso según las reivindicaciones 2 o 3, en donde las enfermedades son diabetes mellitus de tipo II, nefropatía y/o neuropatía diabética, preferiblemente diabetes mellitus tipo II.

5. Composición farmacéutica para su uso según las reivindicaciones 2 a 4, en donde el ingrediente activo es la sal de 2-Met¡l-4,5-di-(met¡lsulfon¡l)-benzo¡l-guan¡d¡na seleccionada del grupo de clorhidrato, metanosulfonato, hemi- sulfato, hemi-fumarato y hemi-malato.

6. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 5, en donde el ingrediente activo es hidrato de clorhidrato de 2-Met¡l-4,5-d¡-(metilsulfon¡l)-benzo¡l-guan¡d¡na.

7. Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en donde el ingrediente activo se combina con al menos otro ingrediente activo.

8. Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7 para su administración por vía oral o parenteral, preferiblemente administración oral.

9. Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8 para su administración diaria en un rango de dosis de 20 a 100 mg por kg de peso corporal.

10. Uso de 2-Met¡l-4,5-di-(met¡lsulfon¡l)-benzo¡l-guan¡d¡na, y/o una sal y/o solvato fisiológicamente aceptable del mismo, para la conservación o aumento de la compensación de células [3 in vitro.

11. Uso según la reivindicación 10, en donde la sensibilidad a la insulina es al menos doblada, preferiblemente al menos triplicada, más preferiblemente al menos cuadruplicada, de mayor preferencia al menos quintuplicada.

12. Uso según la reivindicación 10, en donde la compensación pancreática de células [3 se conserva, preferiblemente al menos un 70 % de la línea de referencia previa al uso, más preferiblemente al menos un 80 %, más preferiblemente al menos un 90 %, de forma sumamente preferible un 100 %.

13. Uso según la reivindicación 12 durante un periodo de al menos 1 semana, preferiblemente 2 semanas, más preferiblemente 3 semanas, de mayor preferencia 4 semanas.


 

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