Complejo de ácidos nucleicos y composición de administración de ácidos nucleicos.

Complejo de ácidos nucleicos que comprende por lo menos un compuesto de cicloamilosa seleccionado de entre el grupo que consiste en cicloamilosa y derivados de la misma,

y una molécula de ácidos nucleicos que puede interferir por ARN o inhibir la traducción, en el que el compuesto de cicloamilosa presenta un grado de polimerización de 10 a 100.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2010/053581.

Solicitante: Takeuchi, Hirofumi.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: c/o Gifu Pharmaceutical University, 5-6-1 Mitahorahigashi Gifu-shi, Gifu 502-8585 JAPON.

Inventor/es: TAKEUCHI, HIROFUMI, TOZUKA,Yuichi, TOYOBUKU,Hidekazu, MURATA,MITSUTAKA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/7088 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos que tienen al menos tres nucleósidos o nucleótidos.
  • A61K31/713 A61K 31/00 […] › Acidos nucleicos u oligonucleótidos con estructura en doble hélice.
  • A61K47/36 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores, aditivos inertes. › Polisacáridos; Sus derivados.
  • A61K9/127 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Liposomas.
  • C12N15/113 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN (biocidas, productos que repelen o atraen a los animales nocivos, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen microorganismos virus, hongos microscópicos, enzimas, productos de fermentación o sustancias obtenidas por o extraídas de microorganismos o sustancias animales A01N 63/00; preparaciones de uso médico A61K; fertilizantes C05F ); PROPAGACION,CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Acidos nucleicos no codificantes que modulan la expresión de genes, p.ej. oligonucleótidos antisentido.

PDF original: ES-2542874_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

de formas de reaiización

La presente Invención se explica con mayor detalle a continuación.

Í11 Complejo de ácidos nucleicos

El complejo de ácidos nucleicos de la presente invención se caracteriza por que comprende una molécula de ácidos nucleicos capaz de Interferir por ARN o de inhibir la traducción, y un compuesto cicloamilosa.

El tipo y la estructura de la molécula de ácidos nucleicos utilizada para el complejo de ácidos nucleicos de la presente Invención no se encuentran particularmente limitados en la medida en el que el complejo sea capaz de Interferir por ARN o de Inhibir la traducción en el interior de una célula y muestre su efecto al ser administrada dentro de la célula. El número de bases de la molécula de ácidos nucleicos capaz de interferir por ARN o de inhibir la traducción no se encuentra limitado en la medida en que la capacidad de interferir por ARN o la capacidad de inhibir la traducción se encuentren garantizadas. Por ejemplo, la molécula presenta entre 30 y 80 bases, preferentemente entre 38 y 64 bases, y más preferentemente entre 38 y 54 bases. En los casos en que la molécula de ácidos nucleicos forma un dímero u otro complejo multimérico, los números de bases ejemplificados de la molécula de ácidos nucleicos Indican el número total de bases del dímero o de otro complejo multimérico.

Entre los ejemplos de moléculas de ácidos nucleicos capaces de interferir por ARN o de inhibir la traducción se incluyen cualesquiera moléculas conocidas en el campo relacionado, tales como moléculas de ARN, incluyendo ARNip, ARNhp, ARNml y ARN no codificante. Entre ellos, el ARN pequeño, tal como el ARNip, el ARNhp y el ARNml, y particularmente el ARNip, resultan preferentes. El ARNip presenta la desventaja de que su estabilidad se reduce en coexistencia con los vectores no víricos conocidos; sin embargo, al ser procesado para formar el complejo de ácidos nucleicos de la presente Invención, consigue una estabilidad superior y la capacidad de administración dentro de la célula. Las longitudes de bases de la hebra codificante y de la hebra no codificante de ARNip no se encuentran particularmente limitadas en la medida en que las cadenas garanticen la capacidad de Interferencia del ARNip; por ejemplo, cada una de las cadenas presenta entre 10 y 50 bases, preferentemente entre 15 y 30 bases, más preferentemente entre 19 y 23 bases y particularmente preferentemente 21 bases. El ARNip puede presentar una estructura en la que la hebra codificante y la hebra no codificante se hlbrlden y uno o ambos extremos pueden formar una parte protuberante (extremo colgante) o un extremo romo. Además, en el caso de que uno o ambos extremos del ARNip formen una parte colgante, la parte colgante puede estar formada de ácido desoxlrrlbonuclelco (ADN).

Además, el gen diana de la molécula de ácidos nucleicos capaz de Interferir por ARN o de Inhibir la traducción, en otras palabras, el gen diana sometido a supresión mediante Interferencia de ARN o Inhibición de la traducción, se selecciona apropiadamente según el uso pretendido, etc., del complejo de ácidos nucleicos de la presente Invención.

Desde un punto de vista médico, es conocido que, por ejemplo, los genes del factor [31 de crecimiento transformante (FCT-p1), Smad3, proteína 1 quimioatrayente de monocitos (PQM-1), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (FCDP), el factor de crecimiento del tejido conectivo (FCTC), etc. participan en enfermedades concretas, y que la supresión de la expresión de estos genes resulta eficaz para aliviar las enfermedades. Por lo tanto, las moléculas de ácidos nucleicos capaces de inducir la interferencia del ARN o la inhibición de la traducción de dichos agentes son un ejemplo preferente de la molécula de ácidos nucleicos.

La secuencia de bases de la molécula de ácidos nucleicos capaz de interferir por ARN puede diseñarse según el gen diana. Pueden utilizarse cualesquiera métodos de diseño conocidos de secuencia en el campo relacionado.

La molécula de ácidos nucleicos capaz de interferir por ARN o de inhibir la traducción utilizada para el complejo de ácidos nucleicos de la presente invención puede derivarse de seres humanos, animales, plantas, bacterias, virus o similares, o puede sintetizarse químicamente. Además, las moléculas de ácidos nucleicos pueden ser de cadena sencilla, de doble cadena o de triple cadena, y no se encuentran limitadas por el peso molecular. Además, en la presente invención, la molécula de ácidos nucleicos capaz de interferir por ARN o de inhibir la traducción puede modificarse químicamente, enzimáticamente o con un péptido. Además, en la presente invención, las moléculas de ácidos nucleicos capaz de interferir por ARN o de inhibir la traducción pueden utilizarse individualmente o en una combinación de dos o más.

El compuesto cicloamilosa utilizado para el complejo de ácidos nucleicos de la presente invención es por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo que consiste en cicloamilosa y derivados de la misma.

La cicloamilosa es un a-1,4-glucano cíclico formado de glucosas unidas mediante enlace a-1,4 y presenta una parte hueca estereoscópica con un cierto grado de profundidad en el interior de la estructura de hélice. El grado de polimerización de la glucosa en la cicloamilosa utilizada para la presente invención no se encuentra particularmente limitado. Por ejemplo, el grado de polimerización es generalmente de entre 10 y 500, preferentemente de entre 10 y 100 y más preferentemente de entre 22 y 50. La cicloamilosa puede prepararse a partir de glucosa utilizando un enzima, tal como amilomaltasa. Además, debido a que la cicloamilosa se encuentra disponible comercialmente, la presente invención puede utilizar un producto comercial.

Los derivados de cicloamilosa utilizados para la presente invención no se encuentran limitados en la medida en que sean farmacológicamente aceptables. Entre los ejemplos de ellos se incluyen derivados que contienen alquilo, tal como metilo, etilo, propilo o similar (número de carbonos=1 a 18); derivados que contienen hidroxialquilo, tal como hidroximetilo, hidroxipropilo, hidroxipropilo o similares (número de carbonos=1 a 4), y derivados que contienen un azúcar, tal como monosacáridos, oligosacáridos, aminoazúcares, o similares.

En la presente invención, la cicloamilosa o derivado de la misma puede utilizarse individualmente o en una combinación de dos o más. Entre la cicloamilosa y los derivados de la misma resulta preferente la cicloamilosa.

En el complejo de ácidos nucleicos de la presente invención, la proporción entre el compuesto de cicoamilosa y la molécula de ácidos nucleicos no se encuentra particularmente limitada sino que habitualmente es de entre 1 y 4.000 partes en peso, preferentemente entre 10 y 1.000 partes en peso y más preferentemente entre 100 y 400 partes en peso, del compuesto cicloamilosa por cada parte en peso del ácido nucleico. En términos de proporción molar, la proporción anteriormente indicada es, por ejemplo, de entre 0,1 y 1.000 moles, preferentemente de entre 1 y 100 moles, y más preferentemente de entre 10 y 20 moles, del compuesto cicloamilosa por cada mol del ácido nucleico. La satisfacción de dicha proporción permite que sea más notable la continuidad de la administración intracelular del ácido nucleico con un potlador de administración de ácidos nucleicos y la seguridad del mismo.

El diámetro medio de partícula del complejo de ácidos nucleicos de la presente invención habitualmente es de entre 6 y 60 nm y preferentemente de entre 8 y 40 nm. El diámetro medio de partícula del complejo de ácidos nucleicos se mide como diámetro de partícula medio en volumen utilizando un método de dispersión dinámica de luz láser.

El complejo de ácidos nucleicos de la presente invención es un complejo formado mediante agregación de la molécula de ácidos nucleicos y el compuesto cicloamilosa. El complejo de ácidos nucleicos de la presente invención se produce mediante la mezcla de la molécula de ácidos nucleicos y el compuesto cicloamilosa en una solución que puede dispersar establemente las dos sustancias. Entre los ejemplos concretos de soluciones que pueden dispersar establemente la molécula de ácidos nucleicos y el compuesto de cicloamilosa se incluyen tampones tales como Tris y similares. Los tampones pueden contener agentes quelantes tales como ácido etilén-diamina-tetraacético (EDTA) y similares. Las condiciones para la mezcla de la molécula de ácidos nucleicos y el compuesto cicloamilosa puede seríales que, en la solución anteriormente indicada, por ejemplo entre aproximadamente 0,1 pM y aproximadamente 100 pM, preferentemente entre aproximadamente 1 pM y aproximadamente 10 pM,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Complejo de ácidos nucleicos que comprende por lo menos un compuesto de cicloamilosa seleccionado de entre el grupo que consiste en cicloamilosa y derivados de la misma, y una molécula de ácidos nucleicos que puede interferir por ARN o inhibir la traducción, en el que el compuesto de cicloamilosa presenta un grado de polimerización de 10 a 100.

2. Complejo de ácidos nucleicos según la reivindicación 1, en el que la cantidad del compuesto de cicloamilosa es de 1 a 4.000 partes en peso por parte en peso de la molécula de ácidos nucleicos que puede interferir por ARN o inhibir la traducción.

3. Complejo de ácidos nucleicos según la reivindicación 1, en el que la molécula de ácidos nucleicos que puede interferir por ARN o inhibir la traducción es ARNip.

4. Complejo de ácidos nucleicos según la reivindicación 1, que es un agregado obtenido mezclando una molécula de ácidos nucleicos que puede interferir por ARN o inhibir la traducción con un compuesto de cicloamilosa en una solución acuosa.

5. Composición de administración de ácidos nucleicos que comprende el complejo de ácidos nucleicos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un portador de administración de ácidos nucleicos.

6. Composición de administración de ácidos nucleicos según la reivindicación 5, en la que el portador de administración de ácidos nucleicos es una composición que comprende: (A) una diacilfosfatidilcolina, (B) por lo menos un elemento seleccionado de entre colesterol y derivados del mismo, y (C) una amina primaria alifática.

7. Composición de administración de ácidos nucleicos según la reivindicación 6, en la que el componente (A) en el portador de administración de ácidos nucleicos es una diacilfosfatidilcolina en la que la fracción acilo presenta 4 a 23 átomos de carbono.

8. Composición de administración de ácidos nucleicos según la reivindicación 6, en la que el componente (B) en el portador de administración de ácidos nucleicos es el colesterol.

9. Composición de administración de ácidos nucleicos según la reivindicación 6, en la que el componente (C) en el portador de administración de ácidos nucleicos es una alquilamina que presenta 10 a 20 átomos de carbono.

10. Composición de administración de ácidos nucleicos según la reivindicación 6, en la que la proporción molar de componentes (A):(B):(C) es 5-9:1-5:1.

11. Composición de administración de ácidos nucleicos según la reivindicación 6, en la que el portador de administración de ácidos nucleicos es una preparación de liposomas en la que se forma una membrana liposómica a partir de los componentes (A) a (C).

12. Composición farmacéutica que comprende la composición de administración de ácidos nucleicos según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11.

13. Utilización de por lo menos un compuesto de cicloamilosa seleccionado de entre el grupo que consiste en cicloamilosa y derivados de la misma, y una molécula de ácidos nucleicos que puede interferir por ARN o inhibir la traducción para producir un complejo de ácidos nucleicos en la que el compuesto de cicloamilosa presenta un grado de polimerización de 10 a 100.

14. Utilización del complejo de ácidos nucleicos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un portador de administración de ácidos nucleicos para producir una composición de administración de ácidos nucleicos.

15. Utilización del complejo de ácidos nucleicos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para producir un producto farmacéutico para administrar una molécula de ácidos nucleicos que puede interferir por ARN o inhibir la traducción en el interior de la célula.

16. Procedimiento para la administración de una molécula de ácidos nucleicos que puede interferir por ARN en el interior de la célula, comprendiendo el procedimiento la etapa de poner en contacto por lo menos un compuesto de cicloamilosa seleccionado de entre el grupo que consiste en cicloamilosa y derivados de la misma, y una composición de ácidos nucleicos que contiene la molécula de ácidos nucleicos que puede interferir por ARN o inhibir la traducción, con una célula /n v/fro o ex v/vo, en el que el compuesto de cicloamilosa presenta un grado de polimerización de 10 a 100.

17. Procedimiento según la reivindicación 16 en el que la composición de administración de ácidos nucleicos según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11 se pone en contacto con la célula.


 

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