Beta-L-2'' desoxinucleósidos para el tratamiento de cepas de VHB resistentes.

Una composición farmaceutica para uso en el tratamiento de un huesped infectado con una forma resistente a farmaco del virus de la hepatitis B que presenta una mutación en el cod6n 552 de metionina a valina en la region de la ADN polimerasa,

que comprende un compuesto 6-L-2'-desoxinucle6sido de la fórmula:**Fórmula**

O una sal farmaceuticamente aceptable, o ester 3' 0 5'-aminoacido, incluyendo el ester L-valinil de este;

en un vehiculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.

~-L-2' desoxinucleósidos para el tratamiento de cepas de VHB resistentes Esta solicitud reivindica prioridad sobre la Solicitud Provisional No. 60/410.675, presentada el 13 de septiembre, 2002.

Campo de la invención La presente invención incluye 2'-desoxi-~-L-nucleósidos para el tratamiento de cepas de hepatitis B que presentan resistencia a fármacos anti-VHB conocidos, así como terapias de combinación con 2'-desoxi-¡3-L-nucle6sidos con inmunomoduladores.

Antecedentes de la invención El virus de la hepatitis B eVHB") sólo es segundo después del tabaco como una causa de cáncer humano. El mecanismo por el que VHB induce cáncer no se conoce, aunque se postula que puede desencadenar directamente el desarrollo de tumor, o desencadenar indirectamente el desarrollo de tumor a través de inflamación crónica, cirrosis y regeneración celular asociada con la infección.

El virus de la hepatitis B ha alcanzado niveles epidémicos en todo el mundo. Después de un periodo de incubación dos a seis meses en el que el huésped no es consciente de la infección, la infección por VHB puede dar lugar a hepatitis aguda y daño hepático, que causa dolor abdominal, ictericia, y niveles sanguíneos elevados de determinadas enzimas. VHB puede causar hepatitis fulminante, una forma rápidamente progresiva, frecuentemente mortal, de la enfermedad en la que se destruyen secciones masivas del hígado. Los pacientes se recuperan típicamente de la hepatitis viral aguda. En algunos pacientes, sin embargo, persisten altos niveles de antígeno viral

en la sangre durante un periodo prolongado, o indefinido, causando una infección crónica. Las infecciones crónicas pueden dar lugar a hepatitis persistente crónica. Los pacientes infectados con VHB persistente crónico son más comunes en los países en desarrollo. La hepatitis persistente crónica puede causar fatiga, cirrosis del hígado y carcinoma hepatocelular, un cáncer hepático primario. En los países occidentales industrializados, los grupos de alto riesgo para infección por VHB incluyen aquellos en contacto con portadores de VHB o sus muestras sanguíneas. La epidemiología de VHB es de hecho muy similar a la del srndrome de inmunodeficiencia adquirida, lo que explica por qué la infección por VHB es común entre pacientes con SIDA o infecciones asociadas con VIH. Sin embargo, VHB es más contagioso que VIH.

Hasta la fecha, la FDA sólo ha aprobado tres fármacos para el tratamiento de infección crónica por VHB: interferón alfa, 3TC (Epivir, lamivudina) y adefovir dipivoxil (Hepsera® Gilead Sciences) .

Fármacos aprobados por la FDA para VHB:

Nombre del Fármaco Clase de Fármaco Empresa Estado FDA

Intron A (interferón a-2b) interferón Schering-Plough aprobado por la FDA

3TC (Iamivudina; Epivir-VHB) análogo de nudeósido GlaxoSmithKline aprobado por la FDA

Adefovir dipivoxil análogo de nucleótido Gilead Sciences aprobado por la FDA

Inteñerón alfa Una forma fabricada de interferón se usa para tratar la hepatitis B. Este tratamiento implica la administración de interferón por inyección durante aproximadamente cuatro meses.

No todos los pacientes responden a interferón, y algunas veces es necesario el retratamiento. En estudios clínicos, sólo el 45% de los pacientes que se trataron para hepatitis B con A (lnterferón alfa-2b, recombinante, Schering Corporation) para inyección no tuvieron evidencia del virus de la hepatitis B en su sangre con el tiempo. Además, la mayor parte de los pacientes tienen dificultad para tolerar el tratamiento con interferón, que causa síntomas semejantes a la gripe graves, pérdida de peso, y ausencia de energía y vigor.

3TC

El enantiómero (-) de BCH-189 (2', 3'-didesoxi-3'-tiacitidina) , también conocido como 3TC (Epivir, lamivudina) , es un fármaco antiviral que es activo tanto frente a VIH como VHB. Pertenece a la clase de fármacos denominada inhibidores de transcriptasa inversa análogos de nucleósido (NRTI) , que funcionan bloqueando la producción de la enzima transcriptasa inversa que VIH y VHB necesitan con el fin de replicarse. 3TC se desarrolló originalmente para 45 el tratamiento de VIH, sin embargo, los investigadores han descubierto que 3TC también funciona frente al virus de la hepatitis 8. En diciembre de 1998, la U.S. Food and Drug Administration (FDA) aprobó Epivir VH8 para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis 8.

Aunque 3TC inhibe eficazmente la replicación de VH8, las cinéticas lentas de la eliminación viral durante la terapia con 3TC (Nowak, M., S. 80nhoeffer, et al. 1996. Proc. Nat/. Acad. Sci. USA 93:4398-4402) Y la variabilidad espontánea del genoma viral dan lugar al surgimiento de mutantes resistentes al fármaco que portan mutaciones que afectan el dominio de la transcriptasa inversa (RT) (Mason, W. S., J. Cullen, et al. 1998. Virology 245:18-32. Nafa, S., S. Ahmed, et al. 2000. Hepatology 32:1078-1088; Melegari, M., P. P. Scaglioni, y J. R. Wands. 1998 Hepatology 27:628-633.; Seigneres, 8., C. Pichoud, et al. 2000. J. Infecf. Ois. 181:1221-1233) . Aproximadamente el 50% de los pacientes tratados desarrollan resistencia viral después de 3 años de tratamiento con 3TC (Leung, N. w., C. L. Lai, et al. 2001. Hepatology 33:1527-1532) . La resistencia a análogos de nucleósido está asociada con sustituciones en la secuencia de ácido nucleico del gen de la polimerasa causando cambios en la secuencia de aminoácidos de la RT de VH8, principalmente en el resto YMDD en el sitio catalítico. La variante de polimerasa más común es el cambio rtL 180M-más-M204V (según la nomenclatura reciente independiente de genotipo para variantes de VH8 resistentes a fármaco) (Stuyver, L. J., S. A. Locarnini, et al. 2001. Hepatology 33:751-757) que asocia una mutación en el sitio catalítico (rtM204V) con una mutación compensatoria en el dominio 8 de la RT (rtL 180M) que proporciona una mayor capacidad de replicación a la variante del sitio catalítico (Allen, M. l., M. Deslauriers, et al. 1998. Hepatology, 27:1670-1677. Chayama, K., Y. Suzuki, eta1.1998. Hepatology27:1711-1716. Melegari, M., P. P. Scaglioni, y J. R. Wands. 1998. Hepatology 27:628-633. Ono, S. K., N. Kato, et al. 2001. J. Clin. Investig. 107:449

455. Seigneres, 8., S. Aguesse-Germon, et al. 2001. J. Hepatol. 34: 114-122) .

Adefovir dipivoxil (Hepsera)

El 20 de septiembre, 2002, la U.S. Food and Drug Administration aprobó adefovir dipivoxil para el tratamiento de hepatitis 8 crónica. HEPSERA ™ es la marca registrada para adefovir dipivoxil, un profánmaco diéster de adefovir. Adefovir es un análogo de nucleótido acíclico de adenosina monofosfato que inhibe la ADN polimerasa del virus de la hepatitis 8 (VH8) compitiendo con el sustrato natural desoxiadenosina trifosfato y causando la terminación de la cadena del ADN después de su incorporación en ADN viral. El nombre químico de adefovir dipivoxil es 9-[2[bis[ (pivaloiloxi) metoxi]fosfinil]metoxi]-etil]adenina. Adefovir se fosforila al metabolito activo, adefovir difosfato, por quinasas celulares. Véanse, por ejemplo, Patentes U.S. Nos. 5.641.763 Y 5.142.051, tituladas, Nphosphonylmethoxyalkyl derivatives of pyrimidine and purine bases and a therapeutical composition therefrom with antiviral activity.

Cepas de VHB resistentes Lamivudina es un L-nucleósido para el tratamiento de VH8 que resulta frecuentemente en la selección de cepas resistentes del virus que pueden discriminar entre el L-nucleósido no natural y el D-nucleósido, los sustratos naturales, y en particular los mutantes únicos, mutante YMDD (M5521 o M552V) Y L528M, Y el doble mutante (L528M/M552V) . Véanse las Patentes U.S. Nos. 6.242.187 Y6.265.181; Y la Publicación Internacional No. WO 01/04358. Véase también: Ahmed et al. "Early Detection of Viral Resistance by Determination of Hepatitis 8 Virus Polymerase Mutations in Patients Treated by Lamivudine for Chronic Hepatitis 8" Hepatology, 2000, 32 (5) , 1078

1088; Ono et al. "The polymerase L528M mutation cooperates with nucleotide binding-site mutations, increasing hepatitis 8 virus replication and drug resistance" Joumal of Clínical Investigation, febrero 2001, 107 (4) , 449-455; Allen "Identification and Characterization of Mutations in Hepatitis 8 Virus Resistant to Lamivudine" Hepatology, 1998, 7 (6) , 1670-1677; Das et al. "Molecular Modeling and 8iochemical Characterization Reveal the Mechanism of Hepatitis 8 virus Polymerase Resistance to Lamivudine (3TC) and Emtricitabine (FTC) " Joumal of Virology, mayo 2001, 75 (10) , 4771-4779; Delaney "Cross-Resistance Testing of Antihepadnaviral Compounds using Novel Recombinant 8aculoviruses which Encode Drug-Resistant Strains of Hepatitis 8 Virus" Antimicrobial Agents and Chemotherapy, junio 2001, 45 (6) , 1705-1713;... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de un huésped infectado con una forma resistente a fármaco del virus de la hepatitis B que presenta una mutación en el codón 552 de metionina a valina en la región de la ADN polimerasa, que comprende un compuesto [3-L-2'-desoxinucleósido de la fórmula:

HO

o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster 3' .

5. aminoácido, incluyendo el éster L-valinil de éste;

en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

2. Una composición farmacéutica para uso según se reivindica en la reivindicación 1 en el que dicha forma resistente a fármaco del virus de la hepatitis B que presenta una mutación en el codón 552 de metionina a valina en la región de la ADN polimerasa es una forma resistente a lamivudina del virus de la hepatitis B que presenta una mutación en el codón 552 de metionina a valina en la región de la ADN polimerasa.

3. La composición farmacéutica para uso según se reivindica en la reivindicación 1 o reivindicación 2 que comprende además una cantidad efectiva de uno o más otros agentes anti-virus de la hepatitis B (anti-VHB) , en el que los otros agentes anti-VHB se seleccionan del grupo que consiste en 3TC (2', 3'-didesoxi-3'-tiacitidina) , FTC ([3-2-Hidroximetil15 5-5-fluorocitosin-1-il) -1, 3-oxatiolano) , L-FMAU (2'-fluoro-5-metil-[3-L-arabinofuranoliluridina) , DAPD ( (-) -[3-D-2, 6diaminopurina dioxolano, DXG ( (-) -beta-D-Dioxolano guanina) , famciclovir, penciclovir, BMS-200475 (2-amino-1, 9dihidro-9-