Análogos Des-C,D de 1alfa,25-dihidroxi-19-norvitamina D3.

Un compuesto de fórmula 1A, 1B o 1C:**Fórmula**

En las que:

X1, X2, X3 y X4 se seleccionan independientemente de H o grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono;

Y1, Y2, e Y3 se seleccionan independientemente de H o grupos protectores del grupo hidroxi;

Los átomos de carbono en las posiciones 14 y 20 pueden tener independientemente la configuración R o S en el compuesto de fórmula 1A y fórmula 1B; y

Los átomos de carbono en las posiciones 13, 14, 17 y 20 pueden tener independientemente la configuración R o S en el compuesto de fórmula 1C.

Análogos Des-C, D de 1α, 25-dihidroxi-19-norvitamina D3

Campo de la invención Esta invención se refiere a análogos de compuestos de la vitamina D que no incluyen los anillos C y D, más particularmente a análogos des-C, D de 1α, 25-dihidroxi-19-norvitamina D3, y aún más particularmente a análogos des-C, D de 2-metilen-1α, 25-dihidroxi-19-norvitamina D3 y a formulaciones farmacéuticas que incluyen estos compuestos o mezclas de los mismos. La invención también se refiere al uso de los compuestos, y sus mezclas en la preparación de medicamentos para usar en el tratamiento de varias enfermedades.

Antecedentes de la invención La hormona natural 1α, 25-dihidroxi-19-norvitamina D3 (también denominada 1α, 25-dihidroxicolecalciferol y calcitriol) y su análogo en la serie del ergosterol, es decir 1α, 25-dihidroxi-19-norvitamina D2, son conocidas por ser reguladores muy potentes de la homeostasis del calcio en animales y seres humanos, y también se ha establecido su actividad en la diferenciación celular, Ostrem et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2610 (1987) . Se han preparado y ensayado muchos análogos estructurales de estos metabolitos, que incluyen 1α-hidroxi-19-norvitamina D3, 1α-hidroxi-19-norvitamina D2, varias vitaminas homologadas de cadena lateral, y análogos fluorados. Algunos de estos compuestos exhiben una separación interesante de actividades en la diferenciación celular y la regulación del calcio. Esta diferencia de actividad puede ser útil en el tratamiento de una variedad de enfermedades como la osteodistrofia renal, raquitismo resistente a la vitamina D, osteoporosis, psoriasis, y ciertos tumores malignos. La estructura de la 1α, 25-dihidroxi-19-norvitamina D3 y el sistema de numeración usado para denotar los átomos de carbono en este compuesto se muestran a continuación.

Otra clase de análogos de la vitamina D, es decir los denominados compuestos derivados de la 19-norvitamina D, se caracteriza por el reemplazamiento del grupo metileno exocíclico del anillo A (átomo de carbono 19) , típico del sistema de la vitamina D, por dos átomos de hidrógeno. El ensayo biológico de tales 19-nor-análogos (por ejemplo, 1α, 25-dihidroxi-19-norvitamina D3) reveló un perfil de actividad selectivo con alta potencia para inducir la diferenciación celular, y una actividad muy baja de movilización del calcio. Así, estos compuestos son potencialmente útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de tumores malignos, o el tratamiento de varios trastornos de la piel. Se han descrito dos métodos diferentes de síntesis de tales análogos de la 19-nor-vitamina D (Perlman et al., Tetrahedron Lett. 31, 1823 (1990) ; Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991) , y DeLuca et al., Patente de EE.UU. No. 5.086.191) .

También se han sintetizado varios análogos 2-sustituidos de 1α, 25-dihidroxi-19-norvitamina D3, es decir compuestos sustituidos en la posición 2 con grupos hidroxi o alcoxi (DeLuca et al., Patente de EE.UU. No. 5.536.713) , con grupos 2-alquilo (DeLuca et al., Patente de EE.UU. No. 5.945.410) , y con grupos 2-alquilideno (DeLuca et al., Patente de EE.UU. No. 5.843.928) , los cuales exhiben interesantes y selectivos perfiles de actividad. Todos estos estudios indican que los sitios de enlace en los receptores de la vitamina D pueden acomodar diferentes sustituyentes en la posición C-2 en los análogos de la vitamina D.

La Patente de EE.UU. No. 4.666.634 describe análogos 2β-hidroxi y alcoxi (por ejemplo, ED-71) de la 1α, 25dihidroxivitamina D3 como fármacos potenciales para usar en el tratamiento de la osteoporosis y para usar como agentes antitumorales. Véase también Okano et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 163, 1444 (1989) . Se han preparado y ensayado otros análogos de 1α, 25-dihidroxivitamina D3 2-sustituidos (con grupos hidroxialquilo, por ejemplo, ED-120, y fluoroalquilo) en el anillo A (Miyamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 41, 1111 (1993) ; Nishii et al.,

Osteoporosis lnt. Suppl. 1, 190 (1993) ; Posner et al., J. Org. Chem. 59, 7855 (1994) , y J. Org. Chem. 60, 4617 (1995) ) .

En un esfuerzo continuo para explorar la clase 19-nor de compuestos de la vitamina D farmacológicamente importantes, recientemente se han sintetizado y ensayado sus análogos (Sicinski et al., J. Med. Chem., 41, 4662 (1998) ; Sicinski et al., Steroids 67, 247 (2002) ; Deluca et al., Patentes de EE.UU. Nos. 5.843.928, 5.936.133 y 6.382.071) que se caracterizan por la transposición del grupo metileno exocíclico del anillo A del átomo de carbono 10 (C-10) al átomo de carbono 2 (C-2) , es decir compuestos 2-metilen-19-nor-vitamina D. Estudios de mecánica molecular realizados sobre estos análogos mostraron que puede esperarse un cambio de la conformación del anillo A dando lugar al "aplanamiento" del anillo de ciclohexanodiol. A partir de cálculos de mecánica molecular y estudios de RMN de estos compuestos se estableció que el equilibrio conformacional del anillo era aproximadamente 6:4 a favor del conformero que tiene un 1α-OH ecuatorial. La introducción del grupo 2-metileno en el esqueleto de átomos de carbono de la 19-nor-vitamina D cambia el carácter de sus grupos hidroxilo (1α-y 3β-) del anillo A; ambos están ahora en las posiciones alílicas, similares al grupo 1α-hidroxilo (importante para la actividad biológica) en la hormona natural, 1α, 25- (OH) 2D3. Los análogos 1α, 25-dihidroxi-2-metileno-19-norvitamina D se caracterizan por una potencia biológica significativa la cual se acrecienta en compuestos con la configuración (20S) "no natural".

En un esfuerzo continuo para explorar la clase 19-nor de compuestos de la vitamina D farmacológicamente importantes, se han sintetizado y ensayado análogos que se caracterizan por la presencia de un sustituyente metileno en el átomo de carbono 2 (C-2) , un grupo hidroxilo en el átomo de carbono 1 (C-1) , y una cadena lateral acortada unida al átomo de carbono 20 (C-20) . El 1α-hidroxi-2-metileno-19-nor-pregnacalciferol se describe en la Patente de EE.UU. No. 6.566.352 mientras que el 1α-hidroxi-2-metileno-19-nor- (20S) -homopregnacalciferol se describe en la Patente de EE.UU. No. 6.579.861 y el 1α-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol se describe en la Patente de EE.UU. No. 6.627.622. Todos estos tres compuestos tienen una actividad enlazante relativamente alta para el receptor de la vitamina D y una actividad de diferenciación celular relativamente alta, pero poca, si alguna, actividad calcémica en comparación con la 1α, 25-dihidroxivitamina D3. Sus actividades biológicas hacen de estos compuestos excelentes candidatos para una variedad de usos farmacéuticos, como se pone manifiesto en las patentes '352, '861 y '622.

Una interesante modificación del esqueleto de la vitamina D es la eliminación de sus anillos C y D. El primer compuesto (retiferol) que carece de la subestructura C, D fue descrito hace diez años por Kutner et al. (Kutner et al., Bioorg. Chem., 23, 22 (1995) . Se han descrito varios otros derivados de des-C, D vitamina D3, que incluyen 19-nor análogos, (Bauer et al., Patente de EE.UU. No. 5.969.190; Barbier et al., Patente de EE.UU. No. 6.184.422) y se ha informado que algunos de ellos (Ro 65-2299) muestran mejores actividades biológicas [Hilpert y Wirz, Tetrahedron, 57, 681 (2001) ].

Sumario de la invención La invención proporciona compuestos que son análogos de 1α, 25-dihidroxi-19-norvitamina D3 que carecen de los anillos C y D tales como análogos des-C, D de 2-metileno-19-norvitamin D3, formulaciones farmacéuticas que incluyen los compuestos, y el uso de estos compuestos o sus mezclas en la preparación de medicamentos para usar en el tratamiento de varios estados patológicos.

La invención proporciona compuestos que tienen las fórmulas 1A, 1B, 1C, o una de sus mezclas como se muestra a continuación:

En las que:

X1, X2, X3 y X4 se seleccionan independientemente de H y grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono que incluyen grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo;

Y1, Y2, e Y3 se seleccionan independientemente de H o grupos protectores del grupo hidroxi;

Los átomos de carbono en las posiciones 14 y 20 pueden tener independientemente la configuración R o S en los compuestos de fórmula 1A y 1B; y

Los átomos de carbono en las posiciones 13, 14, 17 y 20 pueden tener independientemente la configuración R o S en los compuestos de fórmula 1C.

En algunas realizaciones, Y1 e Y2 son ambos grupos protectores del grupo hidroxi tales como grupos sililo. En algunas realizaciones, Y1 e Y2 son ambos grupos t-butildimetilsililo. En algunas realizaciones,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula 1A, 1B o 1C:

En las que:

X1, X2, X3 y X4 se seleccionan independientemente de H o grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono; Y1, Y2, e Y3 se seleccionan independientemente de H o grupos protectores del grupo hidroxi; Los átomos de carbono en las posiciones 14 y 20 pueden tener independientemente la configuración R o S en el

compuesto de fórmula 1A y fórmula 1B; y Los átomos de carbono en las posiciones 13, 14, 17 y 20 pueden tener independientemente la configuración R o S en el compuesto de fórmula 1C.

2. El compuesto según la reivindicación 1, donde Y1, Y2, e Y3 son todos H y el compuesto tiene la fórmula 1A1, 1B1, o 1C1.

3. El compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto tiene la fórmula 1A2, 1B2, o 1C2

4. El compuesto según la reivindicación 1, donde X1, X2, X3 y X4 se seleccionan independientemente de H o grupos metilo.

5. El compuesto según la reivindicación 4, donde X1, X2, X3 y X4 son todos H.

6. El compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto tiene la fórmula 1C3

7. El compuesto según la reivindicación 1, donde Y1 e Y2 son ambos grupos protectores del grupo hidroxi.

8. El compuesto según la reivindicación 7, donde Y1 e Y2 son ambos grupos t-butildimetilsililo.

9. El compuesto según la reivindicación 1, donde Y3 es un grupo trialquilsililo.

10. El compuesto según la reivindicación 9, donde Y3 es un grupo trietilsililo.

11. El compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto tiene la fórmula 1C4

12. Una formulación farmacéutica, que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo 5 farmacéuticamente aceptable.

13. La formulación farmacéutica según la reivindicación 12, en la que la cantidad del compuesto en la formulación farmacéutica varía de 0, 01 μg a 1 mg por gramo de la formulación farmacéutica.

14. La formulación farmacéutica según la reivindicación 12, en la que la cantidad del compuesto en la formulación farmacéutica varía de 0, 1 μg a 500 μg por gramo de la formulación farmacéutica.

15. Una cantidad efectiva de un compuesto según la reivindicación 1 o una formulación farmacéutica según la reivindicación 12, para usar en el tratamiento de un trastorno biológico escogido de psoriasis; leucemia; cáncer de colon; cáncer de mama; cáncer de próstata; esclerosis múltiple; lupus; diabetes mellitus; reacción anfitrión contra injerto; rechazo de trasplantes de órganos; una enfermedad inflamatoria seleccionada de artritis reumatoide, asma, eczema o enfermedades inflamatorias de los intestinos; una afección de la piel seleccionada de arrugas, falta de adecuada firmeza de la piel, falta de adecuada hidratación dérmica, o insuficiente secreción de sebo; o hiperparatiroidismo secundario.

16. El compuesto o la formulación farmacéutica para usar según la reivindicación 15, en la que el compuesto o la formulación farmacéutica son para administrar al sujeto oral, tópica, parenteral, rectal, transdérmica, o tópicamente.

17. El compuesto o la formulación farmacéutica para usar según la reivindicación 15, en la que el compuesto o la formulación farmacéutica son para administrar suministrando el compuesto en la composición en un aerosol.