Análogos de la insulina que contienen una fracción acilo y alquilenglicol.

Un análogo de la insulina acilado que contiene:

un residuo de lisina unido C-terminalmente al residuo de aminoácido en la posición A21;

o

hasta 4 residuos de aminoácidos que comprenden un residuo de lisina, donde dichos residuos peptídicos están unidos C-terminalmente al residuo de aminoácido en la posición A21; y

donde dicho análogo de la insulina se caracteriza porque una fracción acilo que contiene una fracción alquilenglicol está unida al residuo de lisina en la posición A22, o unido a hasta 4 residuos de aminoácidos que comprenden el residuo de lisina que está unido al extremo C terminal del residuo de aminoácido en la posición A21;

donde hay un solo residuo de lisina (K, Lys) en el análogo de la insulina; y

donde el residuo de aminoácido en la posición B30 del análogo de la insulina está ausente.

Análogos de la insulina que contienen una fracción acilo y alquilenglicol

Campo de esta invención La presente invención se refiere a nuevos análogos de la insulina acilados.

Antecedentes de esta invención La insulina es una hormona polipeptídica secretada por las células β del páncreas. La insulina consta de dos cadenas polipeptídicas denominadas cadenas A y B que están unidas entre sí por dos puentes disulfuro intercatenarios. En la insulina humana, porcina y bovina, las cadenas A y B contienen 21 y 30 residuos de aminoácidos, respectivamente. Sin embargo, existen variaciones de una especie a otra entre los residuos de aminoácidos presentes en las diferentes posiciones en las dos cadenas. El uso ampliamente generalizado de la ingeniería genética ha hecho posible preparar análogos de las insulinas de origen natural mediante intercambio de uno o más residuos de aminoácidos.

La insulina se utiliza para el tratamiento de la diabetes y de las enfermedades asociadas a la diabetes o que son consecuencia de ella. La insulina es esencial para mantener la regulación metabólica normal. Habitualmente, la insulina se administra mediante inyecciones. Desafortunadamente, muchos diabéticos no están dispuestos a emprender un tratamiento intensivo debido al malestar asociado a las muchas inyecciones necesarias para mantener un estrecho control de la glucemia. Luego de la administración oral, la insulina se degrada rápidamente en el tubo gastrointestinal y no es absorbida en el torrente sanguíneo. Por consiguiente, se han investigado rutas alternativas para administrar la insulina como las vías oral, rectal, transdérmica y nasal. Hasta ahora, sin embargo, estas vías de administración no han resultado en una absorción de la insulina suficientemente eficaz.

Durante décadas, se ha contado con preparaciones de insulina tanto de acción prolongada como de acción rápida y muchos pacientes reciben 2 a 4 inyecciones por día. En las últimas décadas, ha resultado que es extremadamente importante para un paciente diabético mantener un control estricto de la glucemia.

La solicitud de patente internacional que tiene el número de publicación WO 2007/096431 que fue publicada el 30 de agosto de 2007 (Novo Nordisk A/S) describe insulinas que tienen la cadena lateral compleja sin porciones alquilenglicol. La solicitud de patente internacional con el número de publicación WO 2006/-082205 (Novo Nordisk A/S) describe insulinas que tienen una cadena lateral compleja unida a un aminoácido en la cadena B. De acuerdo con la reivindicación 1, US 6, 444, 641 B1 se refiere a un análogo ácido graso-acilado de la insulina que consiste en un análogo de la insulina que está unido a una cadena acilo graso mediante un enlace amida, donde dicho análogo graso de la insulina tiene un punto isoeléctrico que es superior al punto isoeléctrico de la insulina. De acuerdo con la reivindicación 1, WO 2006/082205 (Novo Nordisk A/S) se refiere a derivados de la insulina que tienen una cadena lateral unida a un grupo α-amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B o a un grupo ε-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la molécula de insulina original. Pharm. Res. 21 (2004) , 1498-1504, se ocupa de los mecanismos de protracción de la insulina detemir.

Definiciones En este documento, el término insulina abarca las insulinas de origen natural, por ej., la insulina humana, así como los análogos de la insulina.

En este documento, la expresión residuo de aminoácido abarca un aminoácido del que fue eliminado un átomo de hidrógeno de un grupo amino y/o del que fue eliminado un grupo hidroxi de un grupo carboxi y/o del que fue eliminado un átomo de hidrógeno de un grupo mercapto. De manera imprecisa, un residuo de aminoácido puede ser denominado un aminoácido.

En este documento, la expresión residuo peptídico abarca un péptido del que fue eliminado un átomo de hidrógeno de un grupo amino y/o del que fue eliminado un grupo hidroxi de un grupo carboxi y/o del que fue eliminado un átomo de hidrógeno de un grupo mercapto. De manera imprecisa, un residuo peptídico puede ser denominado un péptido.

En este documento, la expresión análogo de la insulina abarca un polipéptido que tiene una estructura molecular que formalmente puede ser derivada de la estructura de una insulina de origen natural, por ej., la insulina humana, eliminando y/o sustituyendo (reemplazando) uno o más residuos de aminoácidos presentes en la insulina natural y/o agregando uno o más residuos de aminoácidos al residuo de aminoácido A21. Preferentemente, los residuos de aminoácidos agregados y/o sustituidos son residuos de aminoácidos codificables. Por ejemplo, la cadena A puede ser extendida en su extremo C-terminal, por ejemplo, mediante 1, 2, 3 o 4 residuos de aminoácidos (en comparación con la insulina humana) cuyas posiciones se indican como A22, A23, A24 y A25, respectivamente. Aun cuando el análogo de la insulina tenga una extensión en la posición A21/A22, puede haber eliminaciones en otras posiciones de dicho análogo de la insulina. Similarmente a la insulina humana, en el análogo de la insulina de esta invención, el residuo de aminoácido A21 está unido a un residuo de Cys en la posición 20 donde dicho residuo de Cys participa en la formación de un puente disulfuro intercatenario. En este documento, también se usa la expresión insulina original o análogo de la insulina original para el análogo de la insulina. Principalmente, el término original se usa para diferenciarla de un análogo de la insulina que tiene una cadena lateral que, por ejemplo, puede ser introducida químicamente por acilación.

En este documento términos como A1, A2, A3 etc. indican la posición 1, 2 y 3, respectivamente, en la cadena A de la insulina (contando desde el extremo N-terminal) . De manera similar, términos como B1, B2, B3 etc. indican la posición 1, 2 y 3, respectivamente, en la cadena B de la insulina (contando desde el extremo N-terminal) . Empleando códigos de una letra para los aminoácidos, términos como A21A, A21G y A21Q indican que el aminoácido en la posición A21 es A, G y Q, respectivamente. Empleando los códigos de tres letras para los aminoácidos, las expresiones correspondientes son AlaA21, GlyA21 y GlnA21, respectivamente.

En este documento términos como desB29 y desB30 indican un análogo de la insulina que carece del residuo de aminoácido B29 o B30, respectivamente.

La numeración de las posiciones en los análogos de la insulina y las cadenas A y B se hace de manera que el compuesto original sea la insulina humana con la numeración utilizada para ésta.

En este documento, el término "codificable" en relación con expresiones como aminoácido, residuo de aminoácido, péptido o residuo peptídico se usa para indicar un aminoácido, un residuo de aminoácido, un péptido o un residuo peptídico que puede ser codificado por un triplete ("codón") de nucleótidos, vide ingeniería genética.

En este documento, el término mutación abarca cualquier cambio en la secuencia de aminoácidos (sustituciones e inserciones con aminoácidos codificables así como eliminaciones) .

Con insulina de acción rápida o insulina en bolo se quiere dar a entender una insulina que tiene un inicio de acción rápido similar o más rápido que el de la insulina humana regular y/o una duración de la acción similar o ligeramente mayor que la de la insulina humana regular.

Con insulina de acción prolongada o insulina basal se quiere dar a entender una insulina que tiene una duración de acción más prolongada que la insulina humana normal o regular.

Por elevada estabilidad física se quiere dar a entender que la tendencia a la fibrilación es menor del 50% de la de la insulina humana. La fibrilación se puede describir como el retraso en el tiempo antes de que se inicie la formación de fibrilla en determinadas condiciones.

Un polipéptido con afinidad por el receptor de la insulina y el receptor IGF-1 es un polipéptido capaz de interaccionar con el receptor de la insulina y un receptor IGF-1 humano en un ensayo de unión adecuado. Dichos ensayos de receptores son bien conocidos en el área y se describen con más detalle en los ejemplos. Los análogos de la insulina acilados de esta invención no se unirán al receptor IGF-1 o tendrán una afinidad más bien baja por

dicho receptor. Más precisamente, los análogos de la insulina acilados de esta invención tendrán una afinidad por el receptor IGF-1 de prácticamente la misma magnitud o menor que la de la insulina humana.

A beneficio de la conveniencia, a continuación se indican entre paréntesis los nombres de los aminoácidos con los códigos de tres letras y los... [Seguir leyendo]

1. Un análogo de la insulina acilado que contiene: un residuo de lisina unido C-terminalmente al residuo de aminoácido en la posición A21; o hasta 4 residuos de aminoácidos que comprenden un residuo de lisina, donde dichos residuos peptídicos están unidos C-terminalmente al residuo de aminoácido en la posición A21; y donde dicho análogo de la insulina se caracteriza porque una fracción acilo que contiene una fracción alquilenglicol está unida al residuo de lisina en la posición A22, o unido a hasta 4 residuos de aminoácidos que comprenden el residuo de lisina que está unido al extremo C terminal del residuo de aminoácido en la posición A21; 10 donde hay un solo residuo de lisina (K, Lys) en el análogo de la insulina; y donde el residuo de aminoácido en la posición B30 del análogo de la insulina está ausente.

2. El análogo de la insulina acilado de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la fracción acilo tiene la fórmula general I: Acy-AA1n-AA2m-AA3p (I) , 15 en la que n es 0 o un número entero en el intervalo 1-3; m es 0 o un número entero en el intervalo 1-6; p es 1, 2 o 3; Acy es un ácido graso o un diácido graso que contiene entre 8 y 24 átomos de carbono de los cuales se ha 20 eliminado un grupo hidroxi de un grupo carboxi del ácido graso o de uno de los grupos carboxi del diácido graso; AA1 es un aminoácido cíclico neutro del cual se ha eliminado un átomo de hidrógeno del grupo amino y se ha eliminado un grupo hidroxi del grupo carboxi;

AA2 es un aminoácido ácido del cual se ha eliminado un átomo de hidrógeno del grupo amino y se ha eliminado un grupo hidroxi del grupo carboxi; AA3 es un aminoácido neutro que contiene alquilenglicol del cual se ha eliminado un átomo de hidrógeno del grupo amino y se ha eliminado un grupo hidroxi del grupo carboxi;

el orden en el cual aparecen AA1, AA2 y AA3 en la fórmula puede ser intercambiado de manera independiente,

las uniones entre Acy, AA1, AA2 y/o AA3 son enlaces amida (peptídicos) , y la unión a la insulina original puede ser desde el extremo C-terminal del residuo AA1, AA2 o AA3 en la fracción acilo de fórmula (I) , o desde una de las cadenas laterales del residuo AA2 presente en la fracción acilo de fórmula (I) .

3. El análogo de la insulina acilado de acuerdo con la reivindicación 2, en el que Acy es un ácido graso o un diácido graso que contiene entre 14 y 20 átomos de carbono, del cual se ha eliminado un grupo hidroxi de un grupo carboxi del ácido graso o de uno de los grupos carboxi del diácido graso.

4. El análogo de la insulina acilado de acuerdo con la reivindicación 2, en el que Acy es un ácido dicarboxílico del cual se ha eliminado un grupo hidroxi del grupo carboxi del ácido graso o de uno de los grupos carboxi del diácido graso.

5. El análogo de la insulina acilado de acuerdo con la reivindicación 2, en el que Acy es ácido tetradecanodioico, ácido pentadecanodioico, ácido hexadecanodioico, ácido heptadecanodioico, ácido octadecanodioico o ácido eicosanodioico, del cual se ha eliminado un grupo hidroxi.

6. El análogo de la insulina acilado de acuerdo con la reivindicación 2, en el que Acy es ácido hexadecanodioico, ácido octadecanodioico o ácido eicosanodioico, del cual se ha eliminado un grupo hidroxi.

7. El análogo de la insulina acilado de acuerdo con la reivindicación 2, en el que AA1 se elige entre:

del cual se ha eliminado un átomo de hidrógeno del grupo amino y se ha eliminado un grupo hidroxi del grupo carboxi, y en el que q es 0, 1, 2, 3 o 4.

8. El análogo de la insulina acilado de acuerdo con la reivindicación 7, en el que AA1 es:

del cual se ha eliminado un átomo de hidrógeno del grupo amino y se ha eliminado un grupo hidroxi del grupo carboxi.

9. El análogo de la insulina acilado de acuerdo con la reivindicación 2, en el que AA2 se elige entre γGlu, βAsp o cualquiera de los compuestos siguientes:

del cual se ha eliminado un átomo de hidrógeno del grupo amino y se ha eliminado un grupo hidroxi del grupo carboxi, y donde las flechas indican el punto de unión al grupo amino de AA1, AA2 o AA3.

10. El análogo de la insulina acilado de acuerdo con la reivindicación 9, en el que AA2 es γGlu, del cual se ha eliminado un átomo de hidrógeno del grupo amino y se ha eliminado un grupo hidroxi del grupo carboxi.

11. El análogo de la insulina acilado de acuerdo con la reivindicación 2, en el que AA3 se elige entre cualquiera de los compuestos siguientes:

y

r es un número entero en el intervalo 1-100; s es un número entero en el intervalo 1-30; 10 t es un número entero en el intervalo 1-150; y del cual se ha eliminado un átomo de hidrógeno del grupo amino y se ha eliminado un grupo hidroxi del grupo carboxi.

12. El análogo de la insulina acilado de acuerdo con la reivindicación 11, en el que r es 1, 2, 3, 4, 5, 7, 11, 23 o 27.

13. El análogo de la insulina acilado de acuerdo con la reivindicación 11, en el que s es 1, 2, 3, 4, 10, 20 o 30.

14. El análogo de la insulina acilado de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la fracción acilo de fórmula Acy-AA1n-AA2m-AA3p-, en la que Acy, AA1, AA2, AA3, n, m y p son los definidos antes, está unida a un residuo de lisina en la posición A22.

15. El análogo de la insulina acilado de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la fracción acilo de fórmula Acy-AA1n-AA2m-AA3p-, en la que Acy, AA1, AA2, AA3, n, m y p son los definidos antes, está unida a un residuo de lisina

en la posición A23.

16. El análogo de la insulina acilado de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la fracción acilo de fórmula Acy-AA1n-AA2m-AA3p-, en la que Acy, AA1, AA2, AA3, n, m y p son los definidos antes, está unida a un residuo de lisina en la posición A24.

17. El análogo de la insulina acilado de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la fracción acilo de fórmula Acy-AA1n-AA2m-AA3p-, en la que Acy, AA1, AA2, AA3, n, m y p son los definidos antes, está unida a un residuo de lisina en la posición A25.

18. El análogo de la insulina acilado de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el residuo de aminoácido en la posición A14 del análogo de la insulina es E.

19. El análogo de la insulina acilado de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el residuo de aminoácido en la posición A22 del análogo de la insulina es K o G.

20. El análogo de la insulina acilado de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el residuo de aminoácido en la posición A22 del análogo de la insulina es K.

21. El análogo de la insulina acilado de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el residuo de aminoácido en la posición A22 del análogo de la insulina es K y en el que no hay ningún residuo de aminoácido unido al extremo C terminal de dicho residuo de aminoácido A22K.

22. El análogo de la insulina acilado de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el residuo de aminoácido en la posición B28 del análogo de la insulina es D, E o R.

23. El análogo de la insulina acilado de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el residuo de aminoácido en la posición B29 del análogo de la insulina es R.

24. El análogo de la insulina acilado de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la fracción acilo de fórmula general Acy-AA1n-AA2m-AA3p-tiene una de las fórmulas generales Acy-AA3-, Acy-AA2-AA3-, Acy-AA2-AA3-AA2-, Acy-AA2 (AA3) 2-, Acy-AA2- (AA3) 2-AA2 o Acy-AA3-AA2-, en las que Acy, AA2 y AA3 son, cada uno, los definidos en la reivindicación 2.

25. El análogo de la insulina acilado de acuerdo con la reivindicación 1, que es cualquiera de los compuestos siguientes:

A22K (Nε-hexadecanodioil- (3- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]etoxi}etoxi) propionil-γGlu) , B29R, desB30 insulina humana;

A22K (Nε-hexadecanodioil- (2-aminoetil-PEG2000-ilacetil) ) , B29R, desB30 insulina humana;

A22K (Nε-3- (3-{4-[3- (5-carboxipentanoilamino) propoxi]butoxi}propilcarbamoil) propionil-γGlu) , B29R, desB30 insulina humana;

A22K (Nε-[2- (2-[2- (2-[2- (octadecanodioil-γGlu) amino]etoxi) etoxi]acetilamino) etoxi]-etoxi) acetil]) , B29R,

desB30 insulina humana;

A22K (Nε-3- (3-{4-[3- (13-carboxitridecanoilamino) propoxi]butoxi}propilcarbamoil) -propionil-γGlu) , B29R,

desB30 insulina humana;

A22K (Nε-[2- (2-[2- (2-[2- (eicosanodioil-γGlu) amino]etoxi) etoxi]acetilamino) etoxi]etoxi) acetil]) , B29R, desB30 insulina humana;

A14E, A22K (Nε-[2- (2-[2- (2-[2- (octadecanodioil-γGlu) amino]etoxi) etoxi]acetilamino) etoxi]etoxi) -acetil]) , B25H, B29R, desB30 insulina humana A22K (Nε-octadecanodioil-γGlu-[2- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) -etoxi]acetil) , desB29, desB30 insulina humana;

A14E, A22K (Nε-eicosanodioil-γGlu- (3- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]etoxi}etoxi) propionil) ) , B25H, B29R, desB30 insulina humana;

A18L, A22K (Nε-octadecanodioil-γGlu-[2- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]acetilamino}-etoxi) etoxi]acetil) , B29R, desB30 insulina humana;

A8H, A22K (Nε-octadecanodioil-γGlu-[2- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) -etoxi]acetil) , B29R, desB30 insulina humana;

A22K (Nε-octadecanodioil-γGlu-[2- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) -etoxi]acetil-γGlu) , desB30 insulina humana; B29R,

A22K (Nε-eicosanodioil-γGlu- (3-{2-[2- (2-{2-[2- (2-amino-etoxi) etoxi]etoxi}etoxi) etoxi]etoxi}-propionil) ) , desB30 insulina humana; B29R,

A22K (Nε-octadecanodioil-γGlu- (3- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]etoxi}etoxi) propionil) ) , B29R, desB30 insulina humana;

A14E, A22K (Nε-octadecanodioil-γGlu- (3-[2- (2-{2-[2- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]etoxi}etoxi) etoxi]etoxi}etoxi) etoxi]propionil) ) , B25H, B29R, desB30 insulina humana;

A14E, A22K (Nε-eicosanodioil-γGlu-γGlu- (3-[2- (2-{2-[2- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]etoxi}etoxi) etoxi]etoxi}etoxi) etoxi]propionil) ) , B25H, B29R, desB30 insulina humana;

A14E, A22K (Nε-octadecanodioill-γGlu- (3- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]etoxi}etoxi) -propionil) -γGlu) , B25H, B29R, desB30 insulina humana;

A22K (Nε-octadecanodioil-γGlu-[2- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) -etoxi]acetil) , B28E, B29R, desB30 insulina humana;

A22K (Nε-octadecanodioil-γGlu-[2- (2-{2-[2- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]acetilamino}-etoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetil) , B29R, desB30 insulina humana;

A14E, A22K (Nε-[2- (2-[2- (2-[2- (eicosanodioil-γGlu) amino]etoxi) etoxi]acetilamino) etoxi]etoxi) -acetil]) , B25H, B29R, desB30 insulina humana;

A22K (Nε-octadecanodioil- (3- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]etoxi}etoxi) propionil-γGlu) , B29R, desB30 insulina humana;

A22K (Nε-eicosanodioil- (3- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]etoxi}etoxi) propionil-γGlu) , B29R, desB30 insulina humana; A22K (Nε-octadecanodioil- (2-aminoetil-PEG2000-ilacetil) ) , B29R, desB30 insulina humana; A22K (Nε-eicosanodioil- (2-aminoetil-PEG2000-ilacetil) ) , B29R, desB30 insulina humana;

A22K (Nε-3- (3-{4-[3- (15-carboxipentadecanoilamino) propoxi]butoxi}propilcarbamoil) propionil-γGlu) , desB30 insulina humana; B29R,

A22K (Nε-3- (3-{4-[3- (17-carboxiheptadecanoilamino) propoxi]butoxi}propilcarbamoil) propionil-γGlu) , desB30 insulina humana; B29R,

A22K (Nε-tetradecanodioil- (3- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]etoxi}etoxi) propionil-γGlu) , B29R, desB30 insulina humana;

A8H, A22K (Nε-octadecanodioil-γGlu-[2- (2-{2-[2- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetil) , B29R, desB30 insulina humana;

A18L, A22K (Nε-octadecanodioil-γGlu-[2- (2-{2-[2- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetil) , B29R, desB30 insulina humana;

A22K (Nε-octadecanodioil-γGlu-[2- (2-{2-[2- (2-{2-[2- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetil) , B29R, desB30 insulina humana;

A8H, A22K (Nε-octadecanodioil-γGlu-[2- (2-{2-[2- (2-{2-[2- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetil) , B29R, desB30 insulina humana;

A18L, A22K (Nε-octadecanodioil-γGlu-[2- (2-{2-[2- (2-{2-[2- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetil) , B29R, desB30 insulina humana;

A8H, A22K (Nε-eicosanodioil-γGlu-[2- (2-{2-[2- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]-acetilamino}etoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetil) , B29R, desB30 insulina humana;

A8H, A22K (Nε-eicosanodioil-γGlu-[2- (2-{2-[2- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]-acetilamino}etoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetil) , B29R, desB30 insulina humana;

A18L, A22K (Nε-eicosanodioil-γGlu-[2- (2-{2-[2- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]-acetilamino}etoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetil) , B29R, desB30 insulina humana;

A22K (Nε-eicosanodioil-γGlu-[2- (2-{2-[2- (2-{2-[2- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) -etoxi]acetil) , B29R, desB30 insulina humana;

A8H, A22K (Nε-eicosanodioil-γGlu-[2- (2-{2-[2- (2-{2-[2- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetil) , B29R, desB30 insulina humana;

A18L, A22K (Nε-eicosanodioil-γGlu-[2- (2-{2-[2- (2-{2-[2- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetil) , B29R, desB30 insulina 5 humana;

A8H, A22K (Nε-hexadecanodioil-γGlu-[2- (2-{2-[2- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetil) , B29R, desB30 insulina humana;

A8H, A22K (Nε-hexadecanodioil-γGlu-[2- (2-{2-[2- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetil) , B29R, desB30 insulina humana;

A18L, A22K (Nε-hexadecanodioil-γGlu-[2- (2-{2-[2- (2-{2-[2- (2-amino-etoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetil) , B29R, desB30 insulina humana;

A22K (Nε-hexadecanodioil-γGlu-[2- (2-{2-[2- (2-{2-[2- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetil) , B29R, desB30 insulina humana;A8H, A22K (Nε-hexadecanodioil-γGlu-[2- (2-{2-[2- (2-{2-[2- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]

acetilamino}etoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetil) , B29R, desB30 insulina humana;

A18L, A22K (Nε-hexadecanodioil-γGlu-[2- (2-{2-[2- (2-{2-[2- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetil) , B29R, desB30 insulina humana;

A22K (Nε-hexadecanodioil-γGlu-[2- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) -etoxi]acetil) , B29R, desB30 insulina humana;

A8H, A22K (Nε-hexadecanodioil-γGlu-[2- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetil) , B29R, desB30 insulina humana; y

A18L, A22K (Nε-hexadecanodioil-γGlu-[2- (2-{2-[2- (2-aminoetoxi) etoxi]acetilamino}-etoxi) etoxi]acetil) , B29R, 25 desB30 insulina humana.

26. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para usar como un medicamento.

27. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para la preparación de un medicamento destinado el tratamiento de la diabetes.