Agente terapéutico para insuficiencia renal crónica.

Agente terapéutico para utilización en el tratamiento de insuficiencia renal crónica,

que comprende, como ingrediente eficaz, un compuesto representado mediante la fórmula general (1) a continuación:**Fórmula**

[en la que

R1 y R2 representan, cada uno independientemente, arilo;

A representa NR5, O, S, SO o SO2;

R5 representa alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C6;

D representa alquileno C2-C6 o alquenileno;

G representa O, S, SO o SO2;

R3 y R4 representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C6; y

Q representa carboxilo, alcoxi C1-C6 carbonilo, tetrazolilo o la fórmula general (2) a continuación:**Fórmula**

(en la que R6 representa alquilo C1-C6)]

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Agente terapéutico para insuficiencia renal crónica SECTOR TÉCNICO

La presente invención se refiere a un agente terapéutico para utilización en el tratamiento de insuficiencia renal crónica que tiene una cadena principal no prostanoide y contiene un agonista del receptor de PGI2 como ingrediente eficaz.

ANTECEDENTES TÉCNICOS

Recientemente, el número de pacientes que necesitan diálisis debido a una disminución de la función renal tiende a incrementarse año tras año. Las razones para ello incluyen cambios en el entorno vital, envejecimiento y el incremento del número de pacientes que padecen nefropatía diabética debido al incremento del número de pacientes que padecen diabetes mellitus en los últimos años.

La insuficiencia renal es el estado en el que la excreción de metabolitos de nitrógeno, agua y/o electrolitos es insuficiente debido a la obstrucción del flujo sanguíneo en el riñón, disminución de las nefronas funcionales y/u obstrucción de las vías urinarias, que causan incapacidad de mantener la homeostasis cuantitativa y cualitativa del fluido corporal. La insuficiencia renal incluye insuficiencia renal aguda e insuficiencia renal crónica, y ambas de éstas muestran incrementos de nitrógeno ureico en sangre (BUN) y creatinina sérica. Sin embargo, dado que muestran grandes diferencias en la velocidad de evolución del estado de enfermedad y en la reversibilidad de la disminución de la función renal, son evidentemente enfermedades diferentes. La insuficiencia renal aguda aparece súbitamente y evoluciona a diario (con un incremento del nivel de creatinina sérica en no menos de ,5 mg/dl al día como criterio) pero, mediante la eliminación de su causa, un control de todo el cuerpo suficiente y el tratamiento farmacológico o tratamiento por diálisis apropiado, puede esperarse básicamente la recuperación de la función renal (documento no de patente 1). Por otro lado, el establecimiento de insuficiencia renal crónica requiere un largo periodo de tiempo. Es decir, cuando una nefropatía que puede causar glomerulonefritis o nefropatía diabética ha evolucionado gradualmente año tras año dando como resultado incrementos evidentes de BUN y el nivel de creatinina sérica, al paciente se le diagnostica insuficiencia renal crónica. En este momento, cuando se observa el incremento del nivel de creatinina sérica, la función de filtración para productos de desecho de bajo peso molecular, que es la función más importante del riñón, disminuye marcadamente; la tasa de filtración glomerular no es mayor del 5%; y la disminución de la función renal es irreversible. Después del establecimiento de insuficiencia renal crónica, la función renal disminuye gradualmente durante varios años y, cuando la tasa de filtración glomerular ha disminuido a no más del 1%, la insuficiencia renal crónica está en la fase terminal, y es necesaria diálisis o trasplante renal. Por lo tanto, en terapia de insuficiencia renal crónica en la fase conservadora, es importante retardar el momento de la transición a diálisis todo lo posible (documentos no de patente 2 y 3).

Los ejemplos de las enfermedades causantes de insuficiencia renal crónica incluyen enfermedades nefropáticas, tales como nefropatías primarias; trastornos renales debidos a enfermedades sistémicas; nefropatías congénitas; infecciones renales; trastornos renales debidos a sustancias nefrotóxicas; y enfermedades obstructivas de las vías urinarias. Entre éstas, los ejemplos de las principales enfermedades causantes incluyen glomerulonefritis crónica, nefropatía diabética, pielonefritis crónica, nefroesclerosis y nefropatía quística. Especialmente, las proporciones de glomerulonefritis crónica, nefropatía diabética y nefroesclerosis son elevadas y, debido al drástico incremento del número de pacientes que padecen diabetes mellitus en los últimos años, la proporción de insuficiencia renal crónica cuya enfermedad causante es nefropatía diabética se ha incrementado significativamente.

En insuficiencia renal crónica, síntomas clínicos, tales como congestión pulmonar e insuficiencia cardiaca congestiva debida a una diuresis reducida; síntomas neurológicos y psicóticos debidos a la evolución de uremia; anemia debida a una disminución de la eritropoyetina producida en el riñón; y desequilibrios electrolíticos, tales como hiponatremia e hiperlcalemia; así como síntomas digestivos, metabolismo óseo anormal y metabolismo de azúcares anormal, se observan habitualmente independientemente de la enfermedad causante de la insuficiencia renal crónica.

Además, se dice que la insuficiencia renal crónica tiene un mecanismo común de evolución que es independiente de su enfermedad primaria. Por ejemplo, en un libro de texto de medicina interna utilizado habitualmente, aparece la siguiente descripción: "En general, en insuficiencia renal crónica, la evolución de insuficiencia renal crónica se observa incluso durante un periodo en que la enfermedad primaria es suprimida, de modo que se considera que existe un mecanismo común de la disminución de la función renal diferente de la causa de cada nefropatía". (Documento no de patente 4).

Además, se sabe que la insuficiencia renal crónica muestra síntomas clínicos comunes incluso en casos en los que la enfermedad causante subyacente es diferente. Es decir, se dice que "Independientemente de si la enfermedad es primaria o secundaria, la mayoría de las nefropatías con un proceso crónico dan como resultado una disminución irreversible de la función renal después de la evolución del estado de enfermedad y, a continuación, llegan a llamarse insuficiencia renal crónica. Este estado de enfermedad finalmente causa un tipo de síndrome llamado

uremia, en el que la diferencia dependiendo del tipo de la enfermedad subyacente apenas se observa y aparecen síntomas clínicos comunes". (Documento no de patente 5).

Además, se dice que, en los descubrimientos patológicos del riñón, "los riñones de pacientes que padecen insuficiencia renal crónica en fase terminal muestran imágenes tisulares comunes en la mayoría de los casos, incluso en casos en los que los pacientes tienen enfermedades subyacentes diferentes y, por lo tanto, los diagnósticos patológicos de las enfermedades subyacentes a menudo son difíciles". (Documento no de patente 6).

Por lo tanto, aunque existen diversas posibles enfermedades causantes de insuficiencia renal crónica, ésta es una enfermedad característica distinguible de las otras nefropatías, dado que muestra síntomas clínicos característicos diferentes de las otras nefropatías; tiene un mecanismo común de evolución del estado de enfermedad que es diferente del de la enfermedad primaria; muestra descubrimientos característicos que no reflejan su enfermedad causante en los descubrimientos patológicos; y su terapia requiere un procedimiento terapéutico específico para insuficiencia renal crónica.

Durante la fase conservadora antes de empezar la diálisis, la terapia de insuficiencia renal crónica se basa en dietoterapias que incluyen dietas bajas en proteínas y dietas altas en calorías, y también incluye restricción de sal y agua así como la utilización de un fármaco antihipertensor para el tratamiento de la hipertensión, que es un factor de riesgo para exacerbación de la insuficiencia renal crónica. Además, para ralentizar la evolución del estado de enfermedad o para mejorar la uremia, en algunos casos pueden utilizarse preparaciones adsorbentes de carbón activado orales. Sin embargo, a pesar de estas terapias, la evolución de la insuficiencia renal no puede prevenirse bien actualmente, y el número de pacientes que requieren hemodiálisis debido a la aparición de síntomas urémicos debidos a la evolución del trastorno de la función renal se incrementa de forma constante. La tasa de supervivencia de pacientes con insuficiencia renal crónica que comenzaron la diálisis ha mejorado gracias a los recientes avances de la terapia de hemodiálisis, pero sigue habiendo muchos problemas que incluyen no solamente el requisito de 2 a 3 veces por semana de visita al hospital, sino también la aparición de complicaciones de diálisis de larga duración, infecciones, riesgos incrementados de aparición de alteraciones cardiovasculares, elevado coste médico y similares. Especialmente en casos en los que el paciente comenzó la diálisis debido a nefropatía diabética, la tasa de supervivencia a los cinco años es de tan solo no más del 5% (documento no de patente 7).

Tal como se ha mencionado anteriormente, en pacientes con insuficiencia renal crónica, se producen diversas complicaciones características de insuficiencia renal crónica. Entre éstas, la anemia, que se desarrolla y se exacerba a medida que la... [Seguir leyendo]

1. Agente terapéutico para utilización en el tratamiento de insuficiencia renal crónica, que comprende, como ingrediente eficaz, un compuesto representado mediante la fórmula general (1) a continuación:

[en la que

R1 y R2 representan, cada uno independientemente, arilo;

A representa NR5, O, S, SO o S2;

R5 representa alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C6;

D representa alquileno C2-C6 o alquenileno;

G representa O, S, SO o S2;

R3 y R4 representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo Ci-Ce; y Q representa carboxilo, alcoxi C1-C6 carbonilo, tetrazolilo o la fórmula general (2) a continuación:

(en la que R6 representa alquilo C-i-Ce)] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Agente terapéutico para utilización en el tratamiento de insuficiencia renal crónica, según la reivindicación 1, en el que: R1 y R2 representan fenilo;

R1 y R2 representan fenilo;

R5 representa alquilo Ci-C6;

D representa alquileno C2-Ce;

G representa O;

R3 y R4 representan hidrógeno; y Q representa carboxilo o la fórmula general (2).

3. Agente terapéutico para utilización en el tratamiento de insuficiencia renal crónica, según la reivindicación 1 ó 2, en el que:

A representa NR5;

R5 representa alquilo C3-C6 ramificado;

D representa butileno; y Q representa carboxilo o la fórmula general (2).

4. Agente terapéutico para utilización en el tratamiento de insuficiencia renal crónica, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que:

R5 representa isopropllo; y Q representa carboxilo o la fórmula general (2).

5. Agente terapéutico para utilización en el tratamiento de insuficiencia renal crónica, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que:

Q representa carboxilo.

6. Agente terapéutico para utilización en el tratamiento de insuficiencia renal crónica, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicha insuficiencia renal crónica está en la fase conservadora.

p1 N

R3 R4 (D -D-G-C-Q

CONHSO2Re (2 )