Actividad antitumoral del temsirolimus frente al carcinoma papilar de células renales.

El 42-éster de la rapamicina con el ácido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico ( CCI-779) para su uso en el tratamiento del carcinoma papilar de células renales avanzado en un mamífero.

Actividad antitumoral del temsirolimus frente al carcinoma papilar de células renales Antecedentes de ¡a invención

El CCI-779 es el 42-éster de la rapamicina con el ácido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico, un éster de la rapamicina que ha demostrado efectos inhibidores significativos del crecimiento tumoral tanto en modelos /n v/fro como en modelos /n v/vo. Este compuesto se conoce actualmente de modo genérico con el nombre de temsirolimus. Se ha descrito el uso del CCI-779 solo [véase, por ejemplo, la patente US 7.189.735] o combinado con otros principios activos [véase, por ejemplo, la solicitud de patente publicada en Estados Unidos N° 2004-0258662 A1].

El carcinoma de células renales (CCR) es la neoplasia maligna renal primaria más común en adultos, representando más del 85% de todos los tumores malignos de riñón y el 2% de todos los tumores malignos en adultos. La mayoría de los tumores malignos renales se originan en el epitelio tubular y se dividen en diversos subtipos diferentes en base a características morfológicas definidas en la Clasificación Histológica Internacional de tumores renales de la OMS.

El subtipo más común, el carcinoma de células renales claras (CCRc) representa aproximadamente el 70-75% de todos los CCR. El carcinoma papilar de células renales (CCRP) es el segundo subtipo más común con -15% de los casos, seguido por el cromòfobo (-5%), el oncocitoma (-3%), y el de los conductos colectores (-2%).

El CCRP se caracteriza histológicamente por la presencia de núcleos fibrovasculares con células tumorales dispuestas en una configuración papilar. La mayoría de los tumores CCRP muestran un comportamiento indolente y tienen un riesgo limitado de progresión y mortalidad, pero un subconjunto diferente muestra un comportamiento altamente agresivo [X. J. Yang y col., Cáncer Res. 65, 5628 (2005)]. El tratamiento de los CCRP continúa siendo problemático. Hasta la fecha, no hay disponible una terapia eficaz para pacientes con CCRP avanzado y los pacientes con CCRP son excluidos habitualmente de los ensayos clínicos que se diseñan normalmente para el carcinoma de células renales claras más común.

Los inhibidores de multiquinasa, sorafenib (NexavairS) y sunitinib (Sutent@), han conseguido la aprobación de la FDA para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales avanzado y carcinoma renal metastásico. Ambos inhibidores son inhibidores del multirreceptor de quinasa de molécula pequeña de VEGF, PDGFR y otros, y han demostrado una supervivencia sin progresión mejorada, con perfiles de toxicidad reducidos comparados con los de algunas de las terapias con citoquinas convencionales. Sin embargo, en estos ensayos clínicos solo se admitían pacientes con patologías de células claras y se excluían los pacientes que tenían patologías de células no claras.

Lo que se necesita son métodos eficaces para el tratamiento del carcinoma de células renales no claras.

Sumario de ¡a invención

La presente invención proporciona un método para el tratamiento del carcinoma de células renales no claras, por ejemplo el carcinoma papilar de células renales, usando un inhibidor del mTOR, el CCI-779 (temsirolimus).

La presente invención proporciona también un inhibidor del mTOR, el CCI-779 (temsirolimus) para su uso en el tratamiento, o en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, de carcinomas de células no claras, principalmente el carcinoma papilar de células renales en un mamífero.

En un aspecto, la invención proporciona el CCI-779 para su uso en el tratamiento del carcinoma papilar de células renales de tipo I hereditario. En otro aspecto adicional, la invención proporciona el CCI-779 para su uso en el tratamiento del carcinoma papilar de células renales de tipo II hereditario. En otro aspecto más, la invención proporciona el CCI-779 para su uso en el tratamiento del carcinoma papilar de células renales esporádico.

Otros aspectos y ventajas adicionales de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.

Descripción detallada de ¡a invención

La presente invención proporciona el uso de un derivado de rapamicina, el CCI-779, para el tratamiento, o para la preparación de un medicamento para el tratamiento, del carcinoma papilar de células renales en un sujeto, por ejemplo para el tratamiento del CCRP de tipo I hereditario, del CCRP de tipo II hereditario, que incluyen el CCRP esporádico, y que incluyen el CCRP que no se ha tratado previamente, el refractario o el avanzado.

Tal y como se usa de acuerdo con la presente invención, el término "tratar" significa tratar a un mamífero que tiene neoplasias papilares de células renales proporcionando a dicho mamífero una cantidad eficaz de CCI-779 con el fin de reducir o erradicar las neoplasias y/o prolongar la supervivencia del mamífero y/o la paliación del mamífero.

Tal y como se usa en el presente documento, el carcinoma papilar de células renales se puede clasificar adicionalmente en los subtipos 1 y 2, y puede estar presente como mezclas de estos subtipos. El tipo 1 se

caracteriza por consistir en papilas y estructuras tubulares cubiertas por células pequeñas con citoplasma pálido, núcleos pequeños ovales con nucléolos poco aparentes, papilas glomeruloides frecuentes, edema papilar, macrófagos espumosos en los núcleos papilares, y cuerpos de psamoma. El tipo 2 se caracteriza por consistir en papilas cubiertas por células grandes con abundante citoplasma eosinófilo y pseudoestratificación. El CCRP también puede darse tanto en la forma esporádica (no hereditaria) como en la forma hereditaria.

Tal y como se usa de acuerdo con la presente invención, el término "proporcionar," con respecto a proporcionar el CCI-779, significa o bien administrar directamente el CCI-779, o bien administrar un profármaco, derivado, o análogo que formará una cantidad eficaz de CCI-779 dentro del cuerpo.

Tal y como se usa de acuerdo con la presente invención, la expresión "no tratado previamente" se refiere a neoplasias en pacientes que no han sido tratados con quimioterapia sistèmica estándar u otros tratamientos aprobados o experimentales apropiados para esa neoplasia dada.

Tal y como se usa de acuerdo con la presente invención, el término "refractario" se refiere a neoplasias en pacientes que habían progresado típicamente tras un tratamiento con quimioterapia estándar que era apropiado para esa

neoplasia dada.

Tal y como se usa en el presente documento, el término "CCI-779" significa el 42-éster de la rapamicina con el ácido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico (temsirolimus), y engloba profármacos, derivados, sales farmacéuticamente aceptables, o análogos de los mismos. Los términos "CCI-779" y "temsirolimus" su usan de modo intercambiable a lo largo de esta memoria descriptiva.

La preparación del temsirolimus se describe en la patente US 5.362.718. Una síntesis regioespecífica del temsirolimus se describe en la patente US 6.277.983. Asimismo, otro método regioespecífico para la síntesis del temsirolimus se describe en la solicitud de patente en Estados Unidos N° 10/903,062, presentada el 30 de julio de 2004 [publicada como la publicación de patente en Estados Unidos N° 2005-0033046-A1 el 10 de febrero de 2005], y su equivalente, la publicación de patente internacional N° WO 2005/016935 (publicada el 7 de abril de 2005).

En una realización, se proporciona el temsirolimus en el tratamiento del carcinoma papilar de células renales de tipo I hereditario. En otra realización, se proporciona el temsirolimus en el tratamiento del carcinoma papilar de células renales de tipo II hereditario. En otra realización adicional, se proporciona el temsirolimus en el tratamiento del carcinoma papilar de células renales esporádico. En otra realización adicional, el carcinoma papilar de células renales no se ha tratado previamente. En otra realización, el carcinoma papilar de células renales es avanzado.

En otro aspecto, el carcinoma papilar de células renales está asociado a características de alto riesgo, es decir, factores pronósticos para una supervivencia acortada del paciente. En realizaciones adicionales, las características de alto riesgo incluyen: niveles elevados de lactato deshidrogenasa en suero; niveles reducidos de hemoglobina; niveles elevados de calcio en suero; tiempo desde el diagnóstico inicial hasta la aleatorización inferior a un año; una puntuación del rendimiento de Karnofsky de 70 o inferior; y sitios de metástasis en órganos múltiples.

En una realización, el temsirolimus se administra como el único principio activo, por ejemplo, excluyendo agentes quimioterapéuticos... [Seguir leyendo]

1. El 42-éster de la rapamlclna con el ácido 3-hldrox¡-2-(h¡drox¡met¡l)-2-met¡lprop¡ónlco ( CCI-779) para su uso en el tratamiento del carcinoma papilar de células renales avanzado en un mamífero.

2. El CCI-779 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el carcinoma papilar de células renales 5 avanzado es seleccionado de entre el carcinoma papilar de células renales de tipo I hereditario, el carcinoma papilar

de células renales de tipo II hereditario y el carcinoma papilar de células renales esporádico.

3. El CCI-779 para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el carcinoma papilar de células renales avanzado es el carcinoma papilar de células renales avanzado no tratado previamente.

4. El CCI-779 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el carcinoma papilar de 10 células renales avanzado está asociado a características de alto riesgo.

5. El CCI-779 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el CCI-779 es administrado por vía Intravenosa.

6. El CCI-779 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el CCI-779 es administrado semanalmente durante un periodo de 1 a 24 meses.

15 7. El CCI-779 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el CCI-779 es

administrado por vía intravenosa a una dosis de 1 a 250 mg por semana.

8. El CCI-779 para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el CCI-779 se administra por vía intravenosa a una dosis de 25 mg por semana.

9. El CCI-779 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el CCI-779 es el único 20 agente neoplásico en el régimen.

10. El CCI-779 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el CCI-779 es el único principio activo en el régimen.

11. El CCI-779 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende además un principio activo adicional, con la condición de que el principio activo adicional no sea un interferón.

25 12. El CCI-779 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en ausencia del interferón

alfa.

13. Uso del 42-éster de la rapamlclna con el ácido 3-hldrox¡-2-(h¡drox¡met¡l)-2-met¡lprop¡ónico ( CCI-779) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del carcinoma papilar de células renales avanzado en un mamífero.