Procedimiento para preparar un gamma-aminoácido sustituido.

Un procedimiento para preparar pregabalina de Fórmula 1:

comprendiendo dicho procedimiento la reacción de ácido (R)-(-)-3-(carbamoilmetil)-5-metilhexanoico de Fórmula 11:

con hipoclorito de sodio a una temperatura entre 50·e y 70·e.

Procedimiento para preparar un gamma-aminoácido sustituido.

Antecedentes de la invención Pregabalina, un compuesto de Fórmula 1, es el nombre internacional comúnmente aceptado para el ácido (S) - (+) -3aminometil-5-metil-1-hexanoico y tiene una fórmula empírica de CBH17N02. También se conoce a la pregabalina como ácido (S) - (+) -3- (2-metilpropil) -4-aminobutanoico o (S) - (+) -3-isobutil-GABA. La pregabalina es una sustancia farmacéuticamente activa comercializada que se sabe que es útil como agente terapéutico para el tratamiento del dolor, las convulsiones, trastornos generales relacionados con la ansiedad y ataques epilépticos.

NH2

I ., \CCOOH

~. (1) .

La patente estadounidense nO 6.197.819 describe la pregabalina y sus sales farmacéuticamente aceptables junto con dos procedimientos sintéticos diferentes para su preparación. Sin embargo, estas rutas implican sustancias caras y/o de dificil manejo, tales como (4R, 5S) -4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona, n-butilitio e intermedios "azida".

Varias patentes y solicitudes publicadas de patente (por ejemplo, la patente estadounidense nO 5.616.793 y las publicaciones internacionales nOs WO 2006/122258, WO 2006/122255 y WO 2006/121557 dan a conocer una preparación más conveniente de pregabalina por medio de una transposición de Hofmann de ácido (R) - (-) -3 (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico, un compuesto de Fórmula 11, en presencia de bromo y un hidróxido alcalino,

según se representa en el Esquema 1.

Br2 I Hidróxido alcalino .. CNH2 ~.\" COOH

(1) Esquema 1

Sin embargo, este procedimiento de síntesis no resulta deseable para su implementación industrial, dado que requiere el uso de bromo, que es muy tóxico y corrosivo. Además, este procedimiento implica la formación de productos secundarios poco deseables. En este sentido, es bien conocido que la presencia de impurezas puede afectar adversamente la seguridad y el tiempo de caducidad de las formulaciones farmacéuticas.

En cuanto al procedimiento de síntesis descrito en el Esquema 1 (es decir, la preparación de pregabalina por medio de una reacción de transposición de Hofmann de un compuesto de Fórmula 11) , Hoekstra et al., en Organic Process Research & Development 1997, 1, 26-38, documentan que el uso de hipoclorito de sodio como alternativa del bromo da conversiones deficientes.

En vista de lo anterior, existe la necesidad de proporcionar procedimientos mejorados para preparar pregabalina que sean adecuados para la implementación industrial que eviten el uso de bromo y que produzcan pregabalina sustancialmente libre de impurezas.

Breve resumen de la invención La presente invención proporciona procedimientos para preparar un compuesto de Fórmula I (es decir, pregabalina) que tenga aplicabilidad industrial. Por ejemplo, los procedimientos de la presente invención evitan el uso de bromo y producen pregabalina con alto rendimiento y con un contenido bajo en productos secundarios poco deseables. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar pregabalina de Fórmula I haciendo reaccionar ácido (R) - (-) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico de Fórmula 11 con hipoclorito de sodio. El procedimiento de la presente invención proporciona pregabalina sustancialmente libre de impurezas y formulaciones farmacéuticas que comprenden pregabalina.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona un procedimiento para preparar pregabalina de Fórmula 1:

NH2

I ", CCOOH

~, (1) ,

comprendiendo dicho procedimiento la reacción de ácido (R) - (-) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico de Fórmula 11:

(I1) ,

con hipoclorito de sodio a una temperatura entre 50°C y 70°C.

Se usa hipoclorito de sodio en los procedimientos de la presente invención para convertir ácido (R) - (-) -3 (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico de Fórmula 11 en pregabalina de Fórmula 1. Los solicitantes han descubierto con sorpresa que, a diferencia de las enseñanzas de Hoekstra et al. en Organic Process Research & Development 1997, 1, 26-38, la transposición de Hofmann de un compuesto de Fórmula 11 da como resultado producciones elevadas de pregabalina cuando se usa hipoclorito de sodio en lugar de bromo. Dado que el hipoclorito de sodio es más barato y más fácil de manipular que el bromo, el procedimientos de la presente invención son adecuadas para una escala industrial.

Los procedimientos de la presente invención se llevan a cabo en un disolvente adecuado, incluyendo mezclas de disolventes. Normalmente, los disolventes según la presente invención comprenden agua. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona procedimientos para preparar pregabalina de Fórmula I a partir de ácido (R) - (-) -3 (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico de Fórmula 11 usando hipoclorito de sodio, comprendiendo agua el disolvente.

En otras realizaciones, la presente invención proporciona procedimientos para preparar pregabalina a partir de un compuesto de Fórmula 11 usando hipoclorito de sodio, llevándose a cabo la reacción en presencia de un hidróxido alcalino. En realizaciones preferentes, el hidróxido alcalino es hidróxido sódico.

En realizaciones preferentes, la reacción de ácido (R) - (-) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico de Fórmula 11 con hipoclorito de sodio para formar pregabalina se lleva a cabo en una mezcla de agua e hidróxido sódico.

Los solicitantes han descubierto con sorpresa que tanto (i) usar un número definido de equivalentes molares de hipoclorito de sodio (por ejemplo, menos de aproximadamente 1, 3 equivalentes molares) como (ii) llevando a cabo la reacción a una temperatura entre 50°C y 70°C, tienen un efecto independiente y complementario de la reacción de transposición de Hofmann del compuesto de Fórmula 11 para proporcionar pregabalina de Fórmula I eficientemente y con un bajo contenido de impurezas, especialmente impurezas que tengan un tiempo de retención relativo de HPLC de 1, 3. Por lo tanto, el procedimiento descrito en lo que antecede es adecuado para su implementación industrial, dado que procedimiento evita el uso de bromo y proporciona pregabalina con buenos rendimientos y con un bajo contenido en productos secundarios poco deseables.

Los solicitantes han descubierto que regular la temperatura de la reacción en la que un compuesto de Fórmula 11 se convierte en un compuesto de Fórmula I usando hipoclorito de sodio proporciona beneficios inesperados. Por ejemplo, cuando un compuesto de Fórmula 11 es sometido a las condiciones de la transposición de Hofmann usando hipoclorito de sodio a una temperatura entre 40°C y 50°C, se forma una cantidad significativa de una impureza no deseable que tiene un tiempo de retención relativo de HPLC de 1, 3 cuando se usan las condiciones de HPLC descritas en el presente documento. Esta impureza persiste incluso tras múltiples recristalizaciones y está presente en concentraciones inaceptables para aplicaciones farmacéuticas.

En cambio, cuando un compuesto de Fórmula 11 es sometido a las condiciones de la transposición de Hofmann usando hipoclorito de sodio a una temperatura entre 50°C y 70°C, la cantidad de impurezas que tienen un tiempo de retención relativo de HPLC de 1, 3 usando las condiciones de HPLC descritas en el presente documento disminuye hasta niveles casi indetectables y, en algunos casos, las impurezas disminuyen hasta niveles indetectables.

Así, según la invención, la temperatura de reacción y las condiciones de la reacción son seleccionadas para lograr niveles bajos o incluso indetectables de impurezas con un tiempo de retención relativo de 1, 3.

La presente invención proporciona un procedimiento para preparar pregabalina de Fórmula 1, comprendiendo dicho procedimiento la reacción de ácido (R) - (-) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico de Fórmula 11 con hipoclorito de sodio a una temperatura entre 50°C y 70°C.

Normalmente, la temperatura a la que se llevan a cabo los procedimientos de la invención oscila entre 50°C y 70°C. En realizaciones preferentes, los procedimientos de la presente invención se llevan a cabo a una temperatura de 60°C.

En algunas realizaciones, los procedimientos de la presente invención comprende la etapa de poner un compuesto de Fórmula 11 en contacto con hipoclorito de sodio a una temperatura entre aproximadamente 5°C y aproximadamente 10°C antes de la reacción a una temperatura entre 50°C y 70°C, preferentemente a 60°C. La reacción de hipoclorito de sodio con un compuesto de Fórmula 11 es exotérmica. Así, según la invención, cuando se añade hipoclorito de sodio a un compuesto de Fórmula 11 a una temperatura entre... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar pregabalina de Fórmula 1:

comprendiendo dicho procedimiento la reacción de ácido (R) - (-) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico de Fórmula 11:

con hipoclorito de sodio a una temperatura entre 50·e y 70·e.

2. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que la temperatura es de 60·e.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que la cantidad de hipoclorito de sodio es menor de 1, 3 equivalentes molares.

4. El procedimiento de la reivindicación 3 en el que la cantidad de hipoclorito de sodio está entre 0, 90 equivalentes molares y 1, 1 equivalentes molares.

5. El procedimiento de la reivindicación 4 en el que la cantidad de hipoclorito de sodio es de 0, 95 equivalentes molares.

6. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en el que la reacción se lleva a cabo en un disolvente que comprende agua.

7. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en el que la reacción se lleva a cabo en presencia 15 de un hidróxido alcalino.

8. El procedimiento de la reivindicación 6 en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de un hidróxido alcalino.

9. El procedimiento de la reivindicación 7 en el que el hidróxido alcalino es hidróxido de sodio.

10. El procedimiento de la reivindicación 8 en el que el hidróxido alcalino es hidróxido de sodio.

11. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 que, además, comprende la etapa de poner en contacto el compuesto de Fórmula 11 con hipoclorito de sodio a una temperatura entre 5·e y 10·e antes de la reacción a una temperatura entre 50·e y 70·e.

12. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 que, además, comprende la etapa de aislar

pregabalina tratando la mezcla de reacción mientras está a una temperatura entre 30·e y 35, 5·e con un ácido 25 mineral para lograr un pH entre 5, 0 y 5, 5.

13. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 que, además, comprende la etapa de cristalizar la pregabalina obtenida a partir de una mezcla de isopropanol yagua.