Procedimiento para la preparación de sevelámero.
Un procedimiento para la preparación de sevelámero caracterizado por comprender las siguientes etapas:
(a) salificar parcialmente una solución acuosa de polialilamina que tenga una concentración entre el 10% y el 14,5% (p/p); (b) añadir epiclorhidrina;
(c) mantener la mezcla de reacción en agitación;
(d) aislar el sevelámero así obtenido;
y también caracterizado porque las etapas (a) a (c) se llevan a cabo en ausencia de cualquier disolvente orgánico.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2010/001071.
Solicitante: LABORATORIO CHIMICO INTERNAZIONALE S.P.A..
Inventor/es: VILLANI, FLAVIO, NARDI, ANTONIO, DE ANGELIS,BRUNO, PATERNOSTER,MARIA.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/785 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Polímeros que contienen nitrógeno.
- C08F26/02 QUIMICA; METALURGIA. › C08 COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION O PRODUCCION QUIMICA; COMPOSICIONES BASADAS EN COMPUESTOS MACROMOLECULARES. › C08F COMPUESTOS MACROMOLECULARES OBTENIDOS POR REACCIONES QUE IMPLICAN UNICAMENTE ENLACES INSATURADOS CARBONO - CARBONO (producción de mezclas de hidrocarburos líquidos a partir de hidrocarburos de número reducido de átomos de carbono, p. ej. por oligomerización, C10G 50/00; Procesos de fermentación o procesos que utilizan enzimas para la síntesis de un compuesto químico dado o de una composición dada, o para la separación de isómeros ópticos a partir de una mezcla racémica C12P; polimerización por injerto de monómeros, que contienen uniones insaturadas carbono-carbono, sobre fibras, hilos, hilados, tejidos o artículos fibrosos hechos de estas materias D06M 14/00). › C08F 26/00 Homopolímeros o copolímeros de compuestos que tienen uno o más radicales alifáticos insaturados, teniendo solamente cada uno un enlace doble carbono-carbono, y estando al menos uno terminado por un enlace simple o doble a nitrógeno o por un ciclo heterocíclico que contiene nitrógeno. › por un enlace simple o doble a nitrógeno.
- C08F8/18 C08F […] › C08F 8/00 Modificación química por tratamiento posterior (polímeros injertados, polímeros en bloque, reticulados con monómeros insaturados o con polímeros C08F 251/00 - C08F 299/00; de cauchos de dieno conjugados C08C). › Introducción de átomos de halógeno o grupos que contienen halógeno.
- C08F8/44 C08F 8/00 […] › Preparación de sales de metal o de amonio.
- C08J3/24 C08 […] › C08J PRODUCCION; PROCESOS GENERALES PARA FORMAR MEZCLAS; TRATAMIENTO POSTERIOR NO CUBIERTO POR LAS SUBCLASES C08B, C08C, C08F, C08G o C08H (trabajo, p. ej. conformado, de plásticos B29). › C08J 3/00 Procesos para el tratamiento de sustancias macromoleculares o la formación de mezclas. › Reticulación, p. ej. vulcanización de macromoléculas (aspectos mecánicos B29C 35/00; agentes de reticulación C08K).
PDF original: ES-2453114_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para la preparación de sevelámero. Antecedentes técnicos El sevelámero, o poli (alilamina-co-N, N’-dialil-1, 3-diamino-2-hidroxipropano) , es un compuesto polimérico que tiene la fórmula en la que a+b = 9; c = 1; y m es variable,
El sevelámero se comercializa en forma de sal clorhídrica con el nombre comercial Renagel® para controlar la hiperfosfatemia (aumento en el nivel de fosfatos en sangre) en pacientes adultos sometidos a diálisis o hemodiálisis. Recientemente, también se ha puesto en el mercado la sal de carbonato/bicarbonato de sevelámero, con el nombre comercial Renvela®.
Se conocen diferentes tipos de la síntesis de sevelámero, derivándose todos, sustancialmente, de la reticulación con epiclorhidrina polialilamínica de alto peso molecular. La polialilamina es un compuesto polimérico conocido en la técnica, con el CAS RN 71550-12-4 y se obtiene mediante polimerización de la alilamina.
Uno de los problemas fundamentales hallados durante la síntesis de sevelámero es la producción de una masa reactiva coagulada y viscosa que debe ser debidamente agitada y desmenuzada para obtener un producto final en forma sólida. Algunos documentos de patente describen la síntesis de sevelámero mediante reacción entre una solución acuosa de polialilamina y epiclorhidrina en un disolvente orgánico, tal como tolueno o acetonitrilo. El uso del disolvente orgánico es necesario para procesar masa coagulada y difícil de procesar, según se ve en lo que antecede.
La patente estadounidense 6180754, a nombre de The Dow Chemical Company, describe un procedimiento para la síntesis de sevelámero que prevé el uso de un reactor LIST para llevar a cabo la etapa de reticulación. Este reactor, producido por la empresa LIST Inc., es un reactor diseñado específicamente para procesar materiales de alta viscosidad. Se entiende fácilmente que este reactor no se usa comúnmente y que su uso requiere inversiones específicas y económicamente importantes, injustificadas para la preparación de un único ingrediente activo.
El documento EP 223222 da a conocer una reacción reticulante de un polímero salificado de polialilamina con, entre otros, epiclorhidrina.
La solicitud de patente WO01/18072 describe un procedimiento para la preparación de clorhidrato de sevelámero que comprende la desalificación parcial de una solución de clorhidrato de polialilamina, la eliminación de las sales mediante intercambio iónico o electrodesionización y por medio de una nanofiltración o ultrafiltración opcional subsiguiente de la polialilamina parcialmente desalificada, y hacer luego que reaccione con epiclorhidrina. Según se señala en el texto del documento WO01/18072 (por ejemplo en las páginas 4 y 5) , durante la desalificación del clorhidrato de polialilamina con hidróxidos metálicos se produce una cantidad sustancial de sales. Por lo tanto, las etapas de eliminación de sales y de nanofiltración o ultrafiltración son necesarias ya que, si no, se obtiene una mezcla muy viscosa y no agitable durante la subsiguiente reacción de reticulación con epiclorhidrina. Esta masa requeriría el uso de un reactor LIST, según se ha visto más arriba, o, alternativamente, la adición de cantidades sustanciales de disolventes orgánicos.
Resulta evidente que estas etapas adicionales de reacción son laboriosas y conllevan costes sustanciales a escala industrial.
Descripción de la invención El objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de sevelámero que supere las deficiencias de la técnica anterior.
Ahora se ha descubierto que es posible evitar el uso de reactores para procesar materiales de alta viscosidad y también el uso de disolventes orgánicos partiendo de soluciones acuosas de polialilamina a concentraciones específicas.
En particular, se ha observado que un intervalo de concentraciones de la solución acuosa de polialilamina que debe ser sometida a reticulación conduce a una masa de reacción fácilmente trabajable y procesable aun en reactores convencionales, presentes comúnmente en las plantas de producción química y no requiere la adición de disolventes orgánicos.
Por lo tanto, según uno de sus aspectos, la invención versa acerca de un procedimiento para la preparación de sevelámero que comprende la salificación parcial, preferentemente con ácido clorhídrico, de una solución acuosa de polialilamina que tenga una concentración entre un 10% y un 14, 5% (p/p) y hacerla reaccionar con epiclorhidrina en ausencia de cualquier disolvente orgánico.
En particular, la invención versa acerca de un procedimiento que comprende las etapas de:
(a) salificar parcialmente una solución acuosa de polialilamina que tenga una concentración entre el 10% y el 14, 5% (p/p) , preferentemente hasta un grado de salificación del 25-40%;
(b) añadir epiclorhidrina, preferentemente en una relación molar “unidad de alilamina”/“epiclorhidrina” de aproximadamente 8-11/1;
(c) mantener la mezcla de reacción en agitación, preferentemente entre 65 y 85°C durante varias horas;
(d) aislar el sevelámero así obtenido.
Según un aspecto preferente de la invención, la polialilamina es salificada parcialmente con ácido clorhídrico y el sevelámero obtenido en la etapa (d) es clorhidrato de sevelámero.
La solución acuosa inicial de polialilamina está disponible comercialmente. Esta polialilamina puede ser diluida adecuadamente con agua hasta la concentración deseada. Según una realización preferente, la concentración de la solución acuosa de polialilamina está entre el 11% y el 14, 5%, preferentemente entre el 12, 5 y el 14, 5%; ventajosamente, esta concentración es de alrededor del 13-14%.
En teoría, podrían usarse concentraciones por debajo del 10%, pero las copiosas cantidades de agua llevarían a un procedimiento más laborioso para aislar el sevelámero de la mezcla de reacción.
La epiclorhidrina usada según la presente invención también está disponible comercialmente.
En la práctica, para la preparación de sevelámero según la invención, se carga la solución acuosa de polialilamina en un reactor común, se añade ácido clorhídrico hasta alcanzar el grado de salificación requerido y se dosifica epiclorhidrina, preferentemente controlando la temperatura, ya que la reacción es exotérmica.
Según una realización preferente, la temperatura de la mezcla de reacción se mantiene a aproximadamente 20-25°C durante la etapa de adición de ácido.
La cantidad de ácido que ha de añadirse a la polialilamina depende del grado de salificación requerida. Según una realización ventajosa, la polialilamina se salifica hasta un 25-40%, por ejemplo aproximadamente al 30-35%. Por lo tanto, a título de ejemplo, puede lograrse la salificación usando una relación molar “unidad de alilamina”/“ácido clorhídrico” de aproximadamente 3-3, 5/1.
El ácido clorhídrico se añade, preferentemente, en una solución acuosa.
Acto seguido, se añade epiclorhidrina a la solución de polialilamina parcialmente salificada.
La relación “unidad de alilamina”/“epiclorhidrina” ratio es, ventajosamente, de aproximadamente 8-11/1, preferentemente de aproximadamente 9/1.
Después de que se haya añadido epiclorhidrina, la mezcla se mantiene en agitación durante cierto tiempo, por ejemplo durante algunas horas, y, a continuación, la mezcla de reacción se calienta hasta una temperatura entre 65 y 85°C, preferentemente entre 75 y 83°C.
La reacción de reticulación normalmente se completa en algunas horas.
Por lo tanto, con el procedimiento de la invención, que implica el uso de concentraciones específicas de polialilamina inicial, es posible obtener una mezcla final de reacción que es fácil de trabajar y de filtrar. En cambio, según se mostrará mediante ensayos comparativos en la sección experimental de la presente descripción, concentraciones mayores conducen a una mezcla de reacción sumamente densa y coagulada que solo puede ser procesada en equipos especiales, tales como el reactor LIST, o añadiendo disolventes orgánicos.
Además, también se entenderá que, al contrario que el procedimiento descrito en el documento WO01/18072, en el que se elimina sal del clorhidrato de polialilamina con hidróxidos metálicos, en el procedimiento de la invención que parte de una polialilamina que se salifica añadiendo un ácido, no se produce sal alguna y, por lo tanto, no se requiere ninguna etapa adicional ni laboriosa, tal como la eliminación de sales y la nanofiltración o la ultrafiltración. Este aspecto de la invención,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento para la preparación de sevelámero caracterizado por comprender las siguientes etapas:
(a) salificar parcialmente una solución acuosa de polialilamina que tenga una concentración entre el 10% y el 14, 5% (p/p) ;
(b) añadir epiclorhidrina;
(c) mantener la mezcla de reacción en agitación;
(d) aislar el sevelámero así obtenido; y también caracterizado porque las etapas (a) a (c) se llevan a cabo en ausencia de cualquier disolvente orgánico.
2. El procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque la polialilamina está salificada hasta un grado de salificación de.
2. 40%.
3. El procedimiento según las reivindicaciones 1 o 2 caracterizado porque la relación molar “unidad de alilamina”/“epiclorhidrina” es 8-11/1.
4. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado porque en la etapa (c) se mantiene en agitación entre 65 y 85°C.
5. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado porque dicha solución acuosa de polialilamina tiene una concentración entre el 12, 5 y el 14, 5%.
6. El procedimiento según la reivindicación 5 caracterizado porque dicha solución acuosa de polialilamina tiene una concentración entre el 13 y el 14%.
7. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque la polialilamina se salifica parcialmente con ácido clorhídrico.
8. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque el sevelámero así obtenido se convierte en carbonato/bicarbonato de sevelámero.
9. El procedimiento según la reivindicación 8 caracterizado porque el sevelámero así obtenido se convierte en carbonato/bicarbonato de sevelámero mediante reacción con CO2 gaseoso.
10. El procedimiento según la reivindicación 9 caracterizado porque la conversión en carbonato/bicarbonato de sevelámero con CO2 gaseoso se lleva a cabo en fase sólida.
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