Ácido hialurónico sulfatado para el tratamiento de la osteoartritis degenerativa.

Composiciones farmacéuticas que contienen como el ingrediente activo ácido hialurónico sulfatado de peso molecular entre 50.

000 y 800.000 D que tiene un grado de sulfatación entre 0.5 y 3.5 para usar en la prevención y/o tratamiento de daño del cartílago causado por osteoartritis degenerativa y/o desgaste debido al envejecimiento de la estructura de la articulación, en donde la composición se administra oralmente.

Ã?cido hialurónico sulfatado para el tratamiento de la osteoartritis degenerativa

Objeto de la invención 5

La presente invención se refiere a las formulaciones orales basadas en ácido hialurónico sulfatado que son eficaces en el tratamiento de la osteoartritis degenerativa.

Campo de la invención 10

La osteoartritis (OA) es un trastorno muy común, que se caracteriza por la degeneración progresiva del cartílago articular que se adelgaza y se deteriora después de la pérdida del componente celular y extracelular, e incluso puede desaparecer por completo. Las causas de la enfermedad se han aclarado sólo parcialmente. Básicamente parecen implicar una serie de procesos desencadenados por un desequilibrio mecánico que afecta a toda la 15 articulación, por ejemplo, después de un trauma o estrés mecánico. En el interior del cartílago existe un delicado equilibrio entre la destrucción de la matriz extracelular agotada y la formación de la matriz intacta. Todo esto depende en gran medida de las enzimas producidas por los condrocitos, un componente celular de la matriz articular. En el caso de una carga excesiva o desequilibrada sobre la articulación, se presenta una situación inflamatoria. Esto desencadena la liberación de citoquinas inflamatorias que, a su vez, estimulan los condrocitos 20 para producir metaloproteasas (MMP) , las enzimas responsables de la destrucción del cartílago, alterando así el equilibrio entre la síntesis y la degradación de la matriz extracelular. La literatura científica describe también en detalle los procesos de muerte celular que afectan a los condrocitos cuando entran en contacto con sustancias producidas por la degradación de la matriz (Cao y otros, Exp Cell Res, 1999, 246:527-37) .

25 En vista de los factores descritos anteriormente, la osteoartritis degenerativa puede ser definida como una enfermedad crónica que normalmente se produce después de una etapa inicial aguda de la inflamación, conocida como osteoartritis inflamatoria. La presencia o ausencia de un estado inflamatorio en la articulación (causado por las citoquinas y MMP junto con otras sustancias) distingue la etapa inflamatoria aguda de la enfermedad (osteoartritis inflamatoria) de la etapa no inflamatoria crónica (osteoartritis degenerativa) . La 30 osteoartritis degenerativa no se produce solamente como la etapa crónica de osteoartritis inflamatoria, pero resulta además a partir del envejecimiento fisiológico del cartílago de la articulación.

La integridad de la matriz extracelular es por lo tanto crucial para la supervivencia de los condrocitos, y en consecuencia, esenciales para la salud de los cartílagos. 35

La matriz de cartílago es una estructura tridimensional que consiste en moléculas de colágeno y complejos agregados de proteoglicanos, los que a su vez se forman por

ï?­ un esqueleto de ácido hialurónico (HA) , 40

ï?­ glicosaminoglicanos (GAG) que contienen unidades repetitivas de disacáridos de glucosamina o galactosamina, los que a su vez portan grupos carboxilos o sulfato cargados negativamente, y como resultado de esto los GAG forman largas cadenas cargadas negativamente,

ï?­ polipéptidos.

HA es una molécula de polisacárido con propiedades viscoelásticas considerables. Está presente en las cavidades articulares como un componente fundamental de fluido sinovial, donde actúa como un lubricante y agente de absorción de choques, y protege los condrocitos contra la acción de las citoquinas inflamatorias (Asari y otros, Arch Histol Cytol, 1995, 58:65-76; Brun y otros, Osteoarthr Cartil, 2003, 11:208-16; Stove y otros, J Orthop Res, 2002, 20:551-5) . El HA, como tal o en forma derivatizada, se ha utilizado para tratar la osteoartritis 50 degenerativa, ya sea como un "viscosuplemento" o un lubricante.

Los diversos productos incluyen (a modo de ejemplo) Hyalgan® (HA purificado a partir de crestas de gallo de acuerdo con EP 138572 B1) , Synvisc® (Hylan G-F20, específicamente HA reticulado con formaldehído y divinil sulfona, como se describe en la patente US 4, 713, 448) , y Artz® (HA con un PM de entre 620 y 1200 KDa) , el cual 55 puede administrarse solamente por vía intraarticular.

Los tratamientos orales de acuerdo con la técnica anterior implican la administración de GAG sulfatados tales como el sulfato de glucosamina y sulfato de condroitina en asociación con HA y colágeno hidrolizado, con el fin de promover la síntesis de HA en la cavidad articular, reducir la inflamación y proteger los condrocitos en una 60 articulación osteoartrítica (US 6, 645, 948; US 6, 476, 005) .

La evidencia científica demuestra claramente la eficacia de los GAG sulfatados para aumentar el contenido de HA en el líquido sinovial de los pacientes que sufren de osteoartritis inflamatoria (McCarty y otros, Med Hypoth, 2000, 54:798-802; McCarty MF, Med Hypoth, 1998, 50:507-510) .

Se conocen también otras patentes y solicitudes de patente que describen nuevos tratamientos para la osteoartritis inflamatoria que implican la administración intraarticular del HA en asociación con el sulfato de 5 condroitina (US 6, 906, 044) , o que reivindican el tratamiento oral con HA a determinadas dosis (patente US 6, 607, 745) , posiblemente en asociación con glucosamina, sulfato de condroitina o sulfato de glucosamina (US 6, 924, 273) ; finalmente, se conoce el uso del HA con alto peso molecular para la prevención y tratamiento de la osteoporosis (solicitud de patente WO2005/032276) .

10 Además del sulfato de glucosamina y del sulfato de condroitina, otro GAG sulfatado que se usa para la condroprotección es el HA, adecuadamente sulfatado tal como se describe en la técnica anterior, al que se atribuyen efectos antiinflamatorios, anticoagulantes e inhibidores de la adhesión celular.

En particular, US 2004 0, 053, 885 describe el uso de ácido hialurónico sulfatado (en lo adelante mencionado 15 como HA-S) en el tratamiento intraarticular de la artritis inflamatoria, y la específicamente la artritis reumatoide (enfermedad autoinmunitaria) , mientras que EP 754460 B1 reivindica el uso de HA-S en el tratamiento inyectable parenteral de estados inflamatorios, que incluyen el reumatismo articular.

Hamilton y otros, Cell Biol. International, 29 (2005) 605-615, describe la capacidad del HA-S soportado en película 20 de PET para preservar el fenotipo condrocito, una propiedad que puede ser ventajosa para la construcción de un cartílago por ingeniería.

La presente invención sustituye a la técnica anterior porque se relaciona con formulaciones basadas en HA sulfatado químicamente, para la administración oral, que frenan eficazmente la degeneración articular y 25 promueven la reconstrucción de la matriz extracelular en las articulaciones afectadas por la osteoartritis degenerativa crónica, la que en consecuencia no está en la fase inflamatoria (estas composiciones, por lo tanto, no puede ser utilizadas para tratar la osteoartritis inflamatoria) . De acuerdo con un aspecto particularmente preferido, la presente invención se relaciona con formulaciones basadas en HA modificado químicamente por sulfatación como se describe en EP 702699 B1: el Solicitante ha demostrado la eficacia terapéutica del HA-S en 30 comparación con un tratamiento estándar basado en glicosaminoglicanos sulfatados en el tratamiento de la deficiencia de cartílago artrósico, y comparó su eficacia con el HA no sulfatado para demostrar la clara superioridad farmacológica del HA-S sobre GAG y HA.

Descripción detallada de la invención 35

El objeto de la presente solicitud está limitada por las reivindicaciones adjuntas.

La presente invención se refiere a formulaciones basadas en HA modificado químicamente por sulfatación, que son eficaces en el tratamiento oral de las formas crónicas de osteoartritis degenerativa sin secuelas 40 inflamatorias.

Como ya se ha dicho, el proceso de osteoartritis degenerativa causa daño progresivo a la matriz extracelular en el cartílago de la articulación. Este daño se manifiesta por el adelgazamiento de la matriz y la pérdida del componente de condrocitos; el proceso culmina con la destrucción total del cartílago articular. El trastorno puede 45 manifestarse como la forma crónica de la osteoartritis inflamatoria o representa el desarrollo fisiológico del proceso de envejecimiento de la articulación.

Desde el punto de vista morfológico, el cartílago puede dividirse en cuatro zonas diferentes, desde la superficie de la articulación al hueso subcondral, específicamente: 50

ï?­ zona I: la parte más externa más fina, que está sólo parcialmente celularizada,

ï?­ zona II: la zona de transición, que contiene el mayor... [Seguir leyendo]

1. Composiciones farmacéuticas que contienen como el ingrediente activo ácido hialurónico sulfatado de peso molecular entre 50.000 y 800.000 D que tiene un grado de sulfatación entre 0.5 y 3.5 para usar en la prevención y/o tratamiento de daño del cartílago causado por osteoartritis degenerativa y/o desgaste debido al envejecimiento de la estructura de la articulación, en donde la composición se administra 5 oralmente.

2. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el peso molecular del ácido hialurónico es entre 100.000 y 230.000 D.

3. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el peso molecular del ácido hialurónico es entre 500.000 y 750.000 D.

4. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el grado de 15 sulfatación del ácido hialurónico sulfatado es entre 0.5 y 1.5.

5. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ácido hialurónico se produce por extracción, fermentación o medios tecnológicos.

6. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicaciones 1-5, que contiene colágeno y/o colágeno hidrolizado y/o glicosaminoglicanos.

7. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicaciones 1-6, que contiene sustancias farmacológicamente y/o biológicamente activas. 25

8. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde las sustancias farmacológicamente y/o biológicamente activas se seleccionan del grupo de vitaminas y/o sales minerales y/u hormonas y/o antibióticos y/o factores de crecimiento.

9. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la concentración de ácido hialurónico sulfatado es entre 75 y 400 mg por unidad de dosis.

10. Composiciones farmacéuticas para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde se tratan las formas crónicas de osteoartritis degenerativa sin secuelas inflamatorias. 35