1H-pirazol[3,4-beta]piridinas y usos terapéuticos de las mismas.

Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

que tiene la estructura de fórmula Ia:**Fórmula**

en la que:

R1, R3, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-9, haluro, -CF3, -(alquil C1-9)ncarbociclilR12, -(alquil C1-9)nheterociclilR12, -(alquil C1-9)narilR12, -(alquil C1-9)nheteroarilR12, - (alquil C1-9)nOR9, -(alquil C1-9)nSR9, -(alquil C1-9)nS(≥O)R10, -(alquil C1-9)nSO2R9, -(alquil C1-9)nN(R9)SO2R9, -(alquil C1-9)nSO2N(R9)2, -(alquil C1-9)nN(R9)2, -(alquil C1-9)nN(R9)C(≥A)N(R9)2, -(alquil C1-9)nC(≥A)N(R9)2, -(alquil C1- 9)nN(R9)C(≥A)R9, -(alquil C1-9)nN(R9)C(≥A)CH(R9)2, -NO2, -CN, -(alquil C1-9)nCO2R9 y -(alquil C1-9)nC(≥A)R9;

si R1 y R3 son H, entonces R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -C(≥O)NH(alquil C1-9R9), -C(≥S)NH(alquil C1-9R9), -C(≥O)N(R10)2, -C(≥S)N(R10)2,-C(≥NR11)N(R9)2, -(alquil C1-9)ncarbociclilR13, - (alquil C1-9)nheterociclilR13, -(alquil C1-9)narilR13 y -(alquil C1-9)nheteroarilR13;**Fórmula**

si R1 y R3 no son ninguno H, entonces R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-9, haluro, -CF3, -(alquil C1-9)ncarbociclilR12, -(alquil C1-9)nheterociclilR12, -(alquil C1-9)narilR12, -(alquil C1- 9)nheteroarilR12, -(alquil C1-9)nOR9, -(alquil C1-9)nSR9, -(alquil C1-9)nS(≥O)R10, -(alquil C1-9)nSO2R9, -(alquil C1- 9)nN(R9)SO2R9, -(alquil C1-9)nSO2N(R9)2, -(alquil C1-9)nN(R9)2, -(alquil C1-9)nN(R9)C(≥A)N(R9)2, -(alquil C1- 9)nC(≥A)N(R9)2, -(alquil C1-9)nN(R9)C(≥A)R9, -(alquil C1-9)nN(R9)C(≥A)CH(R9)2, -NO2, -CN, -(alquil C1-9)nCO2R9 y - (alquil C1-9)nC(≥A)R9;

como alternativa, uno de cada R1 y R2, R2 y R3, R5 y R6 o R6 y R7 o R7 y R8 se toman juntos para formar un anillo que se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo,

en el que cada enlace representado por una línea discontinua y continua representa un enlace seleccionado entre el grupo que consiste en un enlace sencillo y un doble enlace;

cada R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-9, -CF3, -(alquil C1- 9)ncarbociclilo, -(alquil C1-9)nheterociclilo, -(alquil C1-9)narilo y -(alquil C1-9)nheteroarilo;

como alternativa, dos R9 adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un carbociclilo o heterociclilo;

cada R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -alquilo C1-9, -CF3, -(alquil C1- 9)ncarbociclilo, -(alquil C1-9)nheterociclilo, -(alquil C1-9)narilo y -(alquil C1-9)nheteroarilo;

cada R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -OR9 y R9;

cada R12 es 1-5 sustituyentes, cada uno seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-9, haluro, -CF3, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -(alquil C1-9)nOR9, -(alquil C1-9)nSR9, -(alquil C1-9)nS(≥O)R10, -(alquil C1- 9)nSO2R9, -(alquil C1-9)nN(R9)SO2R9, -(alquil C1-9)nSO2N(R9)2, -(alquil C1-9)nN(R9)2, -(alquil C1-9)nN(R9)C(≥A)N(R9)2, -(alquil C1-9)nC(≥A)N(R9)2, -(alquil C1-9)nN(R9)C(≥A)R9, -(alquil C1-9)nN(R9)C(≥O)CH(R9)2, -NO2, -CN, -(alquil C1- 9)nCO2R9 y -(alquil C1-9)nC(≥A)R9;

R13 es 1-5 sustituyentes, cada uno seleccionado entre el grupo que consiste en -N(R9)C(≥A)N(R9)2,-C(≥A)N(R9)2, -N(R9)C(≥A)R9, -N(R9)C(≥A)CH(R9)2, -N(R9)SO2R9 y -SO2(alquilo C1-9);

R14 y R15 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-9, haluro, -CF3, -(alquil C1-9)ncarbociclilR12, -(alquil C1-9)nheterociclilR12, -(alquil C1-9)narilR12, -(alquil C1-9)nheteroarilR12, -(alquil C1-9)nOR9, -(alquil C1-9)nSR9, -(alquil C1-9)nS(≥O)R10, -(alquil C1-9)nSO2R9, -(alquil C1-9)nN(R9)SO2R9, -(alquil C1-9)nSO2N(R9)2, - (alquil C1-9)nN(R9)2, -(alquil C1-9)nN(R9)C(≥A)N(R9)2, -(alquil C1-9)nC(≥A)N(R9)2, -(alquil C1-8)nN(R9)C(≥A)R9, -(alquil C1-9)nN(R9)C(≥A)CH(R9)2, -NO2, -CN, -(alquil C1-9)nCO2R9 y -(alquil C1-9)nC(≥A)R9;

como alternativa, R14 y R15 se toman juntos para formar un anillo que se selecciona entre el grupo que consiste en benceno y piridina;

cada A se selecciona independientemente entre O, S y NR11; y

cada n es 0 o 1.

1H-pirazol [3, 4-beta] piridinas y usos terapéuticos de las mismas

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la invención La presente invención se refiere al campo de la terapia oncológica. Más particularmente, concierne al uso de un compuesto de 1H-pirazol [3, 4-b] piridina o sales o análogos del mismo, en el tratamiento del cáncer, particularmente de cáncer de colon, ovárico, pancreático, mama, hígado, próstata y hematológicos.

Descripción de la técnica relacionada La formación de un patrón es la actividad por la que las células embrionarias forman disposiciones espaciales ordenadas de tejidos diferenciados. La especulación sobre los mecanismos en los que se basan estos efectos de la formación de patrones habitualmente se centra en la secreción de una molécula de señalización que da lugar a una respuesta adecuada de los tejidos que se van a diferenciar. Un trabajo más reciente con el objetivo de la identificación de tales moléculas de señalización implica proteínas segregadas codificadas por miembros individuales de un pequeño número de familias de genes.

Una idea antigua en la biología del cáncer es que los cánceres aparecen y crecen debido a la formación de células madre del cáncer, que constituyen solamente una minoría de las células de un tumor pero que sin embargo son críticas para su propagación. Las células madre se consideran como las células de origen del cáncer debido a su capacidad pre-existente de auto renovación y replicación sin límite. Además, las células madre tienen una vida larga en comparación con otras células de los tejidos, proporcionando una gran oportunidad para acumular las múltiples mutaciones adicionales que se pueden necesitar para aumentar la tasa de proliferación células y producir cánceres cínicamente significativos. De interés particular reciente en el origen del cáncer es la observación de que la ruta Wnt de señalización, que se había implicado en la auto-renovación de las células madre en los tejidos normales, con activación continua también se ha asociado con el inicio y crecimiento de muchos tipos de cáncer. Esta ruta proporciona por lo tanto un enlace potencial entre la auto-renovación normal de las células madre y la proliferación regulada aberrantemente de las células madre del cáncer.

La familia del factor de crecimiento Wnt incluye más de 10 genes identificados en el ratón y al menos 19 genes identificados en el ser humano. Los miembros de la familia Wnt de moléculas de señalización median en muchos procesos importantes de formación de patrones de intervalo corto y largo durante el desarrollo de invertebrados y vertebrados. La ruta de señalización Wnt se conoce por su importante papel en las interacciones de inducción que regulan el crecimiento y la diferenciación, y tiene importantes papeles en el mantenimiento homeostático de la integridad tisular post-embrionaria. El Wnt estabiliza la β-catenina citoplasmática, que estimula la expresión de genes que incluyen c-myc, c jun, fra-1, y DI ciclina. Además, la mala regulación de la señalización Wnt puede producir defectos del desarrollo y está implicada en la génesis de varios cánceres humanos. Más recientemente, la ruta Wnt se ha implicado en el mantenimiento de células madre o progenitoras en el crecimiento de una lista de tejidos adultos que ahora incluye la piel, sangre, intestino, próstata, músculo, y sistema nervioso.

También se cree que la activación patológica de la ruta Wnt es el acontecimiento inicial que da lugar al cáncer colorrectal en más del 85% de todos los casos esporádicos en el mundo occidental. La activación de la ruta Wnt también se ha expuesto extensamente para el carcinoma hepatocelular, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer pancreático, melanomas, mesoteliomas, linfomas y leucemias. Además de para el cáncer, los inhibidores de de la ruta Wnt se puede utilizar para la investigación en células madre o para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades que se caracterizan por activación de Wnt aberrante, tales como la retinopatía diabética, glaucoma neovascular, artritis reumatoide, psoriasis así como infecciones micóticas y víricas y enfermedades del hueso y el cartílago. Por lo tanto, es una diana terapéutica que es de gran interés en el campo.

Además del cáncer, hay muchos casos de enfermedades genéticas debidas a mutaciones en los componentes de señalización Wnt. Ejemplos de algunas de las muchas enfermedades son la enfermedad de Alzheimer [Proc. Natl. Acad. Sci. U S A (2007) , 104 (22) , 9434-9], osteoartritis, poliposis cólica [Science (1991) , 253 (5020) , 665-669], densidad ósea y defectos vasculares del ojo (síndrome de osteoporosis-pseudoglioma, OPPG) [N. Engl. J. Med. (2002) , 346 (20) , 1513-21], vitreorretinopatía exudativa familiar [Hum. Mutat. (2005) , 26 (2) , 104-12], angiogénesis retiniana [Nat. Genet. (2002) , 32 (2) , 326-30], enfermedad coronaria precoz 29124-0003WO1/ EX.012NP-PCT [Science (2007) , 315 (5816) , 1278-82], síndrome tetra-amelia [Am. J. Hum. Genet. (2004) , 74 (3) , 558-63], regresión de los conductos de Müller y virilización [Engl. J. Med. (2004) , 351 (8) , 792-8], síndrome de SERKAL [Am. J. Hum. Genet. (2008) , 82 (1) , 39-47], diabetes mellitus tipo 2 [Am. J. Hum. Genet. (2004) , 75 (5) , 832-43; N. Engl. J. Med. (2006) , 355 (3) , 241-50], síndrome de Fuhrmann [Am. J. Hum. Genet. (2006) , 79 (2) , 402-8], síndrome focomelia de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel [Am. J. Hum. Genet. (2006) , 79 (2) , 402-8], displasia odonto-onico-dérmica [Am.

J. Hum. Genet. (2007) , 81 (4) , 821-8], obesidad [Diabetologia (2006) , 49 (4) , 678-84], malformación mano/pie divididos [Hum. Mol. Genet. (2008) , 17 (17) , 2644-53], síndrome de duplicación caudal [Am. J. Hum. Genet. (2006) ,

(1) , 155-62], agenesia dental [Am. J. Hum. Genet. (2004) , 74 (5) , 1043-50], tumor de Wilms [Science (2007) , 315 (5812) , 642-5], displasia esquelética [Nat. Genet. (2009) , 41 (1) , 95-100], hipoplasia dérmica focal [Nat. Genet. (2007) , 39 (7) , 836-8], anoniquia autosómica recesiva [Nat. Genet. (2006) , 38 (11) , 1245-7], defectos del tubo neural

[N. Engl. J. Med. (2007) , 356 (14) , 1432-7], síndrome de alfa-talasemia (ATRX) [The Journal of Neuroscience (2008) , 28 (47) , 12570 -12580], síndrome X frágil [PLoS Genetics (2010) , 6 (4) , e1000898], síndrome ICF, síndrome de Angelman [Brain Research Bulletin (2002) , 57 (1) , 109-119], síndrome de Prader-Willi [Journal of Neuroscience (2006) , 26 (20) , 5383-5392], Síndrome de Beckwith-Wiedemann [Pediatric and Developmental Pathology (2003) , 6 (4) , 299-306] y síndrome de Rett.

El documento WO2006/130673 A1 desvela compuestos de 3-benzoimidazolil-pirazolpiridina y su síntesis y uso como inhibidores de las serina-treonina proteína quinasas y tirosina proteína quinasas.

Lin et al., Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters, 2007, Vol. 17 (15) , páginas: 4297 -4302, desvelan la síntesis y evaluación de inhibidores de pirazol [3, 4-b]-piridina CDK1 como agentes anti-tumorales.

Huang et al., Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters, 2007, Vol. 17 (5) , páginas 1243 -1245, desvelan la síntesis de 3- (1H-benzimidazol-2-il) -5-isoquinolin-4-il pirazol [1, 2-b] piridina como un inhibidor de quinasa 1 (CDK1) dependiente de ciclina.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención hace disponible un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicación 1.

Algunas realizaciones incluyen estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de tal compuesto.

Algunas realizaciones de la presente invención incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden tal compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable.

La invención también hace posible inhibir uno o más miembros de la ruta Wnt, que incluyen una o más proteínas Wnt, administrando a un sujeto afectado por un trastorno o enfermedad en la que esté implicada una señalización Wnt aberrante, tal como el cáncer y otras enfermedades asociadas con angiogénesis anormal, proliferación celular, ciclo celular y mutaciones en los componentes de señalización Wnt, un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En consecuencia, los compuestos y composiciones proporcionadas en el presente documento se pueden utilizar para tratar el cáncer, para reducir o inhibir la angiogénesis, para reducir o inhibir la proliferación celular y corregir un trastorno genético debido a mutaciones en los componentes de la señalización Wnt. Ejemplos no limitantes de enfermedades que se pueden tratar con los compuestos y composiciones proporcionadas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula Ia:

en la que:

R1, R3, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-9, haluro, -CF3, - (alquil C1-9) ncarbociclilR12, - (alquil C1-9) nheterociclilR12, - (alquil C1-9) narilR12, - (alquil C1-9) nheteroarilR12, (alquil C1-9) nOR9, - (alquil C1-9) nSR9, - (alquil C1-9) nS (=O) R10, - (alquil C1-9) nSO2R9, - (alquil C1-9) nN (R9) SO2R9, - (alquil

C1-9) nSO2N (R9) 2, - (alquil C1-9) nN (R9) 2, - (alquil C1-9) nN (R9) C (=A) N (R9) 2, - (alquil C1-9) nC (=A) N (R9) 2, - (alquil C19) nN (R9) C (=A) R9, - (alquil C1-9) nN (R9) C (=A) CH (R9) 2, -NO2, -CN, - (alquil C1-9) nCO2R9 y - (alquil C1-9) nC (=A) R9; si R1 y R3 son H, entonces R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -C (=O) NH (alquil C1-9R9) , -C (=S) NH (alquil C1-9R9) , -C (=O) N (R10) 2, -C (=S) N (R10) 2, -C (=NR11) N (R9) 2, - (alquil C1-9) ncarbociclilR13, (alquil C1-9) nheterociclilR13, - (alquil C1-9) narilR13 y - (alquil C1-9) nheteroarilR13;

si R1 y R3 no son ninguno H, entonces R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-9, haluro, -CF3, - (alquil C1-9) ncarbociclilR12, - (alquil C1-9) nheterociclilR12, - (alquil C1-9) narilR12, - (alquil C19) nheteroarilR12 , - (alquil C1-9) nOR9, - (alquil C1-9) nSR9, - (alquil C1-9) nS (=O) R10, - (alquil C1-9) nSO2R9, - (alquil C19) nN (R9) SO2R9, - (alquil C1-9) nSO2N (R9) 2, - (alquil C1-9) nN (R9) 2, - (alquil C1-9) nN (R9) C (=A) N (R9) 2, - (alquil C19) nC (=A) N (R9) 2, - (alquil C1-9) nN (R9) C (=A) R9, - (alquil C1-9) nN (R9) C (=A) CH (R9) 2, -NO2, -CN, - (alquil C1-9) nCO2R9 y

(alquil C1-9) nC (=A) R9; como alternativa, uno de cada R1 y R2, R2 y R3, R5 y R6 o R6 y R7 o R7 y R8 se toman juntos para formar un anillo en el que cada enlace representado por una línea discontinua y continua representa un enlace seleccionado entre el grupo que consiste en un enlace sencillo y un doble enlace; cada R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-9, -CF3, - (alquil C19) ncarbociclilo, - (alquil C1-9) nheterociclilo, - (alquil C1-9) narilo y - (alquil C1-9) nheteroarilo; como alternativa, dos R9 adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un carbociclilo o heterociclilo;

cada R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -alquilo C1-9, -CF3, - (alquil C19) ncarbociclilo, - (alquil C1-9) nheterociclilo, - (alquil C1-9) narilo y - (alquil C1-9) nheteroarilo; cada R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -OR9 y R9; cada R12 es 1-5 sustituyentes, cada uno seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-9, haluro, -CF3, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, - (alquil C1-9) nOR9, - (alquil C1-9) nSR9, - (alquil C1-9) nS (=O) R10, - (alquil C1

9) nSO2R9, - (alquil C1-9) nN (R9) SO2R9, - (alquil C1-9) nSO2N (R9) 2, - (alquil C1-9) nN (R9) 2, - (alquil C1-9) nN (R9) C (=A) N (R9) 2, - (alquil C1-9) nC (=A) N (R9) 2, - (alquil C1-9) nN (R9) C (=A) R9, - (alquil C1-9) nN (R9) C (=O) CH (R9) 2, -NO2, -CN, - (alquil C19) nCO2R9 y - (alquil C1-9) nC (=A) R9; R13 es 1-5 sustituyentes, cada uno seleccionado entre el grupo que consiste en -N (R9) C (=A) N (R9) 2, -C (=A) N (R9) 2, -N (R9) C (=A) R9, -N (R9) C (=A) CH (R9) 2, -N (R9) SO2R9 y -SO2 (alquilo C1-9) ;

R14 y R15 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-9, haluro, -CF3, - (alquil C1-9) ncarbociclilR12, - (alquil C1-9) nheterociclilR12, - (alquil C1-9) narilR12, - (alquil C1-9) nheteroarilR12, - (alquil C1-9) nOR9, - (alquil C1-9) nSR9, - (alquil C1-9) nS (=O) R10, - (alquil C1-9) nSO2R9, - (alquil C1-9) nN (R9) SO2R9, - (alquil C1-9) nSO2N (R9) 2, (alquil C1-9) nN (R9) 2, - (alquil C1-9) nN (R9) C (=A) N (R9) 2, - (alquil C1-9) nC (=A) N (R9) 2, - (alquil C1-8) nN (R9) C (=A) R9, - (alquil C1-9) nN (R9) C (=A) CH (R9) 2, -NO2, -CN, - (alquil C1-9) nCO2R9 y - (alquil C1-9) nC (=A) R9;

como alternativa, R14 y R15 se toman juntos para formar un anillo que se selecciona entre el grupo que consiste en benceno y piridina; cada A se selecciona independientemente entre O, S y NR11; y cada n es 0 o 1.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 y R3 son H y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en carbociclilR13, -heterociclilR13, -arilR13 y -heteroarilR13,

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R2 es -heteroarilR13 y heteroarilo es piridina.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R13 se selecciona entre el grupo que consiste en-NHC (=O) N (R9) 2,

C (=O) N (R9) 2, -NHC (=O) R9, -NHC (=O) CH (R9) 2 y -NHSO2R9. 5

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R6, R7 y R8 son H y R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -heterociclilR12, -arilR12, -heteroarilR12, -N (R9) C (=O) N (R9) 2, -C (=O) N (R9) 2, -N (R9) C (=O) R9, -N (R9) C (=O) CH (R9) 2, -CN, -CO2R9 y -C (=O) R9.

6. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R9 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -C1-4 alquilo, carbociclilo y -heterociclilo.

7. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en -heterociclilR12,

arilR12 y -heteroarilR12. 15

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R12 se selecciona entre el grupo que consiste en H y haluro.

9. El compuesto de la reivindicación 7, en el que el heteroarilo es piridina.

10. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -C (=O) N (R9) 2 y -CN.

11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que R9 se selecciona entre el grupo que consiste en H y -alquilo C1-4,

como alternativa, R9 se toma en conjunto para formar un anillo condensado con el nitrógeno. 25

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en medicina.

15. El opuesto como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad, en el que el trastorno o enfermedad se selecciona de entre un grupo que consiste en artritis reumatoides, psoriasis, una enfermedad de hueso o cartílago, osteoartritis, y cáncer.

16. El compuesto como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad, el que el trastorno o enfermedad se selecciona de entre: poliposis cólica, angiogénesis retiniana, displasia odonto-onico-dérmica, tumor de Wilms, displasia esquelética, e hipoplasia dérmica focal.