Utilización de derivados de quinazolinas para enfermedades neurodegenerativas.

La presente invención se refiere al uso de una serie de compuestos derivados de quinazolinas para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades neurológicas y/ neurodegenerativas,

tales como la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer. La presente invención también se refiere a un método de tratamiento y/o prevención de enfermedades neurológicas y/ neurodegenerativas que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de dichos compuestos.

Utilización de derivados de quinazolinas para enfermedades neurodegenerativas SECTOR DE LA TÉCNICA

La presente invención se dirige al campo de la química médica y más concretamente a derivados heterociclicos de quinazolinas y a su potencial para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas, entre otras la enfermedad de Parkinson, y se enmarca por tanto en el sector farmacéutico.

ESTADO DE LA TÉCNICA

Las enfermedades neurodegenerativas son una de las principales causas de mortalidad en la población occidental. La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común después de la enfermedad de Alzheimer (W. Dauer; S. Przedborski, La enfermedad de Parkinson: mecanismos y modelos. Neuron 23, 39.889-99), afectando aproximadamente al 15% de las personas mayores de 65 años. Actualmente se dispone únicamente de terapias sintomáticas que, aunque son eficaces en las primeras etapas de la enfermedad poseen a largo plazo considerables efectos secundarios. Por lo tanto, resulta necesario buscar nuevas terapias eficaces y seguras que consigan tratar dicha patología.

La EP se caracteriza por la muerte progresiva de las neuronas dopaminérgicas de la parte de sustancia negra compacta (SNpc) (A. E. Lang; A. M. Lozano, La enfermedad de Parkinson. Primera de dos partes. The New England Journal of Medicine 1998, 339,144-153 y A. E. Lang; A. M. Lozano, La enfermedad de Parkinson. Segunda de dos partes. The New England Journal of Medicine 1998, 339,113-1143) y por cuerpos de inclusión (cuerpos de Lewy) que contienen a-sinucleína. La principal consecuencia de esta pérdida neuronal es una marcada disminución en la disponibilidad cerebral de dopamina en el núcleo caudado y en el putamen, áreas donde se proyectan las neuronas dopaminérgicas de la SNpc. Esto provoca una disfunción importante en la regulación de las principales estructuras cerebrales implicadas en el control del movimiento, los ganglios básales. Los síntomas clásicos parkinsonianos comprenden dlsqulneslas (temblor en manos, brazos, piernas y cara), rigidez de las extremidades y el tronco, bradlqulnesla (lentitud en los movimientos) e inestabilidad postural con problemas de equilibrio.

El descubrimiento de que la EP se caracterizaba por una pérdida de dopamina condujo al descubrimiento de terapias encauzadas a corregir esta deficiencia. Son terapias paliativas, dirigidas a tratar los síntomas de la enfermedad pero ninguna consigue detener su progresión (J. M. Savitt; V. L. Dawson; T. M. Dawson, Diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Parkinson: de las moléculas a la medicina. J Clin Invest 26, 116,1744-1754). Actualmente, el precursor de la dopamina, la levodopa, es el tratamiento más efectivo en la EP (P. A. LeWitt, Métodos terapéuticos de levodopa para la enfermedad del Parkinson: nuevos desarrollos. Parkinsonism Relat Disord. 29, Suppl 1, S31-4). Este tratamiento a veces se combina con otros fármacos como inhibidores de descarboxilasa periférica (carbidopa) (O. M. Abdel-Salam, Fármacos utilizados para tratar la enfermedad de Parkinson, situación actual y direcciones futuras. CNS Neurol Disord Drug Targets. 28, 7, 321-442), inhibidores de catecol-O-metil-transferasa (COMT) que prolongan la vida media de la levodopa (D. A. Gallagher; A. Schrag, Impacto de los tratamientos farmacológicos más recientes en la calidad de vida en pacientes con enfermedad de Parkinson. CNS Drugs. 28, 22, 563-586) y agonistas de la dopamina que estimulan directamente los receptores de dopamina postsinápticos (K. Kieburtz, Estrategias terapéuticas para prevenir las complicaciones motoras en la enfermedad de Parkinson. J Neurol. 28, 255, Suppl 4, 42-45). A pesar de todos estos avances en el tratamiento de los síntomas de la EP, su eficacia disminuye con el tiempo fundamentalmente debido al desarrollo de complicaciones motoras como disquinesias y distonías.

Ante las grandes limitaciones que ofrecen las terapias actuales, tanto farmacológicas como quirúrgicas, existe la necesidad de desarrollar otras alternativas que permitan frenar o detener el desarrollo de la enfermedad (W. Poewe, Los tratamientos para la enfermedad de Parkinson. Logros pasados y necesidades clínicas actuales. Neurology 29, 72, 7 Suppl, S65-73). Las investigaciones actuales se centran en la prevención de la degeneración neuronal dopaminérgica y en el descubrimiento de nuevos fármacos, alternativos a la levodopa, que consigan frenar la progresión de la enfermedad e incluso generar nuevas neuronas de tipo dopaminérgico. Recientemente han surgido diferentes clases de familias químicas con potencial en esta patología, siendo los inhibidores de fosfodiesterasa uno de ellos (Utilización de inhibidores de pde7 para el tratamiento de trastornos del movimiento, solicitudes de patente de EE.UU No. 2826643, mundial 28/113881). Dada la experiencia previa de los presentes inventores en este área (T. Castaño; H. Wang; N. E. Campillo; S. Ballester; C. González-García; J. Hernández; C. Pérez; J. Cuenca; A. Pérez-Castillo; A. Martínez; O. Huertas; J. L. Gelpí; F. J. Luque; H. Ke; C. Gil, Síntesis, análisis estructural, y evaluación biológica de derivados de tioxoquinazolina como inhibidores de la fosfodiesterasa 7. ChemMedChem. 29, 4, 866-876), los presentes inventores demuestran la utilización de derivados heterociclicos de quinazolina como agentes efectivos en modelos de Parkinson in vivo y proponen su utilización no solo en esta patología neurodegenerativa sino también en otras enfermedades neurológicas debido a su efecto neuroprotector en todas las patologías del sistema nervioso donde se produzca la muerte neuronal.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Un objetivo de la presente invención es la utilización de un compuesto de fórmula (I):

X

R

(I)

en la que:

A, es un carbociclo o heterociclo condensado opcionalmente sustituido de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado,

puede ser un doble enlace;

X e Y, se seleccionan independientemente entre el grupo que comprende hidrógeno, alquilo, =, =S, arilo, O-alquilo, O-arilo, S-alquilo o -S-arilo; y

R, R1, R2 y R3 se seleccionan Independientemente entre el grupo que comprende hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, (CH2)n-arilo, heteroarilo, -OR3, -C()R3, (Chhjn-CjOjOR3 o -S()n en los que n es mayor o igual a y en los que t es 1 ó 2,

o bien una sal, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas entre las que se incluyen, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amlotrófica, isquemia cerebral, y/o de patologías o enfermedades neurológicas en las que el sistema dopaminérgico esté involucrado, entre las que se incluyen, sin que constituyan limitación, parkinsonismo post-encefalítico, distonías, síndrome de Tourette, trastorno de movimiento periódico de extremidades, síndrome de piernas Inquietas, trastornos de déficit de atención con hiperactividad.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se basa en que los inventores han demostrado que los compuestos de fórmula (I) son neuroprotectores en cultivos primarios de astrocitos y glía y/o líneas celulares dopaminérgicas (ejemplos 1-2), así como en un modelo in vivo de neurotoxicidad inducida por lipopolisacáridos (LPS) (ejemplo 3). Además, los presentes inventores han demostrado que los compuestos son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica in vitro y tienen propiedades antioxidantes, lo que significa que se pueden utilizar en la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades neurodegenerativas y/o enfermedades neurológicas.

Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es la utilización de un compuesto de fórmula (I):

A, es un carbociclo o heterociclo condensado opcionalmente sustituido de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado, puede ser un doble enlace;

X e Y, se seleccionan independientemente entre el grupo que comprende hidrógeno, alquilo, =, =S, arilo, O-alquilo, O-arilo, S-alquilo o -S-arilo; y

R, R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que comprende hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, (CH2)n-arilo, heteroarilo, -OR3, -C()R3, (CH2)n-(O)OR3 o -S()t-, en los que n es mayor o igual a y en los que t es 1 ó 2,

o bien una sal, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo,

para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas.

X

R2

(I)

en la que:

Preferentemente, A... [Seguir leyendo]

1. Utilización de un compuesto de fórmula (I):

X

R

(I)

en la que:

A, es un carbociclo o heterociclo condensado opcionalmente sustituido con 5, 6 ó 7 miembros, saturado o insaturado,

puede ser un doble enlace;

X e Y, se seleccionan independientemente entre el grupo que comprende hidrógeno, alquilo, =, =S, arilo, O-alquilo, O-arilo, S-alquilo o -S-arilo; y

R, R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que comprende hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, (CH2)n-arilo, -OR3; -C()R3, (CH2)n-C()R3 o -S()r, en los que n es mayor que o igual a y en los que t es 1 ó 2,

o bien una sal, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que el profármaco es un áster de ácido carboxílico, un áster de amino ácido, un áster fosfato, un áster sulfonato de una sal metálica, un carbamato o una amida derivados de un compuesto de fórmula (I) que cuando se administra a un individuo es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, dicho compuesto de fórmula

para producir un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas, caracterizado porque la enfermedad neurodegenerativa y/o neurológica se selecciona entre el siguiente grupo: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia cerebral, parkinsonismos postencefalíticos, distonfas, síndrome de Tourette, trastornos de movimiento periódico de las extremidades, síndrome de las piernas inquietas, trastornos de déficit de atención con hiperactividad

2. Utilización, según la reivindicación 1, en la que A es un carbociclo con 6 miembros, preferentemente fenilo.

3. Utilización, según la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (II):

X e Y se seleccionan independientemente entre O o S; y

R y R1 se seleccionan independientemente entre el grupo que comprende hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, (CH2)n-arilo, heteroarllo,-OR3; -C()R3, (CH2)n-(O)OR3 o -S()r, en los que R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo, n es mayor que o igual a y t es 1 ó 2,

4. Utilización, según la reivindicación 3, en la que X es O e Y es S.

5. Utilización, según la reivindicación 3, en la que X es S e Y es S.

6. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en la que R se selecciona entre H o alquilo Ci-C6, preferentemente metilo.

(I),

X

H

(II)

en la que

7. Utilización, según la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (III):

X se selecciona entre O o S e Y se selecciona entre O-arilo o S-alquilo; y

R y R1 se seleccionan independientemente entre el grupo que comprende hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, (CH2)n-arilo, -OR3, -C()R3, (CH2)n-C()R3 o -S()r, en los que R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo, n es mayor o igual a y t es 1 ó 2.

8. Utilización, según la reivindicación 7, en la que, X es O.

9. Utilización, según la reivindicación 7, en la que, X es S.

1. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en la que, Y es S-alquilo C1-C6, preferentemente S-CH3.

11. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que, R se selecciona entre H o alquilo Ci-Ce, preferentemente metilo.

12. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que, R1 esfenilo sustituido o no sustituido.

13. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que R1 es fenilo sustituido con, como mínimo, un halógeno seleccionado entre Br o F.

14. Utilización, según la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) es un compuesto seleccionado del siguiente grupo:

- 3-Fenil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina,

- 3-(2,6-Difluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina,

- 3-(2-Bromofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina,

- 3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,

- 3-(2-Bromofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,

- 3-Fenil-2,4-ditioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina,

- 3-Fenil-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina

- 3-(2,6-Difluorofenil)-2,4-ditioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina.

X

(III)

en la que: