Uso de uridina en combinación con colina para el tratamiento de trastornos neurológicos.

Una preparación para uso en el tratamiento de un trastorno neurológico,

comprendiendo dicha preparación (a) uridina o una fuente de uridina y (b) colina, un precursor de la colina, una sal o éster de colina o una mezcla de los mismos, en donde el trastorno neurológico se selecciona de una trastorno neurológico asociado con la ruta dopaminérgica, disfunción cognitiva, ictus o isquemia.

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DESCRIPCIÓN

Uso de uridina en combinación con colina para el tratamiento de trastornos neurológicos La presente invención se refiere al uso de uridina o una fuente de uridina en combinación con colina, un precursor de la colina, una sal o un éster de colina o una mezcla de los mismos, para uso en el tratamiento de trastornos neurológicos asociados con la ruta dopaminérgica, tales como esquizofrenia o enfermedad de Parkinson, disfunción cognitiva, ictus e isquemia.

Descripción de la técnica relacionada Esta invención surge a raíz del inesperado descubrimiento de que el incremento en los niveles de uridina tras administrar uridina o una fuente de uridina a ciertos animales que comprenden pacientes humanos, conduce a mayores niveles de citidina en un cuerpo humano y en particular en el cerebro humano. Por lo tanto, la administración de uridina o precursores de uridina a pacientes humanos que lo necesitan puede ser tan beneficioso como la administración de citidina o precursores de citidina. Sin embargo, el beneficio potencial de la administración de uridina o una fuente de uridina es abrumadoramente mayor que el beneficio de la administración de citidina. Esto es debido a que la citidina, a diferencia de la uridina, o no puede cruzar o cruza con mucha menor eficiencia que la uridina la barrera sangre-cerebro (Cornford et al., Independent blood-brain barrier transport systems for nucleic acid precursors. Biochim. Biophys. Acta 349:211-219, 1975) .

De acuerdo a los conocimientos relacionados con el metabolismo de los compuestos de pirimidina, en la técnica se conocen enzimas, tales como la citidina deaminasa (EC 3.5.4.5) , que convierten citidina en uridina. La citidina deaminasa se puede encontrar en algunos procariontes y eucariontes, que incluyen los seres humanos, los primates y algunos roedores aunque alguna especie carece de esta enzima. Sin embargo, de acuerdo con la lista de EC (clasificación de enzimas) no se conocen ejemplos de enzimas de tipo aminasa que sean capaces de la acción opuesta, es decir, convertir uridina en citidina.

El estado de la técnica referente al proceso de la conversión de uridina a citidina también es limitado. Parece que existe solo una publicación, que cita dos referencias previas, en donde se sugiere que una fracción soluble del hígado de rata y posiblemente del cerebro podría catalizar in vitro e in vivo la conversión del nucleótido uridina en el nucleótido citidina (Dawson. Enzymic conversion of uridine nucleotide to cytidine precursor by rat brain. J. Neurochem, 15:31-34, 1968) . Aun cuando este informe implicó la posibilidad de tal reacción enzimática en ratas, la actividad de la enzima no parece ser lo suficientemente potente. En comparación con la dosis inicial administrada de uridina (considerada como 100%) los niveles más altos de citidina recién convertida in vivo fueron de 12, 4% en el hígado y 9% en el cerebro. Las tasas de conversión in vitro fueron de 5, 4% en el hígado y de 8, 05% en el cerebro. Así, los máximos niveles observados estuvieron en el intervalo de 5, 4-12, 4%. Desde un punto de vista estadístico, todas estas cifras están dentro del intervalo de dispersión típico en un contador gamma (15%) y un experto en la materia puede desecharlos como insignificantes o irreproducibles. Además, el propio Dawson indica que fue incapaz de recuperar un nucleótido con las características espectrofotométricas de la citidina y admite que sus conclusiones se basaban en conjeturas probabilísticas. Así, el supuesto fenómeno observado por Dawson podría haber sido debido a una mala interpretación de algún artefacto experimental y ahora se sabe que la citidina medible experimentalmente puede confundirse fácilmente con la tirosina, que es un compuesto aminoácido sin relación química (ver Fig. 1) .

Por lo tanto, incluso si existiera una enzima que catalizase la conversión de uridina en citidina en ratas, su actividad no sería lo suficientemente potente para incrementar los niveles de citidina a un nivel que puediera medirse y comprobarse más allá de toda duda. Por lo tanto, estos niveles podrían no ser suficientes para justificar su explotación práctica en aplicaciones clínicas. En efecto, en ningún sitio en la publicación de Dawson se sugiere o se intenta hacer una sugerencia respecto a que el proceso de conversión de la uridina en citidina podría ser de utilidad para alguna modalidad médica. Además, como es el caso con muchas otras enzimas y vías metabólicas, esta enzima en particular podría estar presente en ratas pero no en los seres humanos. Un experto en la materia sabe que un descubrimiento de un proceso biológico en una especie de animales, por ejemplo, en ratas, no significa necesariamente que un proceso similar esté presente en otro animal, como, por ejemplo, el hombre. Basado en esto, un experto en la materia no estará lo suficientemente motivado en explotar este fenómeno para ningún propósito útil que no sea el de una herramienta experimental para estudiar el metabolismo enzimático en ratas. En consecuencia, el estado de la técnica no menciona nada en cuanto al uso del proceso de la conversión de la uridina en citidina para ninguna aplicación significativa.

La uridina es un nucleósido de pirimidina y es esencial en la síntesis de ácidos ribonucleicos y glucógenos tisulares como la glucosa UDP y la glucosa UTP. Los usos médicos de la uridina por sí sola están limitados al tratamiento de trastornos genéticos relacionados con las deficiencias en la síntesis de pirimidina tales como la aciduria orótica (Becroft DM, et at, Hereditar y orotic aciduria: long-term therapy with uridine and a trial of uracil. J Pediatr. 1969 Nov; 75 (5) : 885891) . Se conocen otros usos menos comunes de la uridina por sí sola tales como el tratamiento de convulsiones y epilepsia (Roberts CA, et al., Uridine anticonvulsant effects: selective control of nucleoside incorporation in experimental epilepsy. Epilepsia. 1974 Dec; 15 (4) : 479-500) . Más comúnmente, la uridina se utiliza en combinación con citidina

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(Monticone GF, et al., On the therapeutic use of the nucleosides, cytidine and uridine, in some neurological diseases, Minerva Med.1966 Dec 19; 57 (101) : 4348-4352) . Los usos de esta combinación dual en particular van desde enfermedades hepáticas y renales hasta un número de enfermedades neurológicas y cerebrovasculares, pero tales usos son irrelevantes para la presente invención dirigida al uso de uridina sin el uso concomitante con citidina.

La patente de lEE.UU. No. 4.960.759, concedida a De Luca et al., el 2 de octubre de 1990, describe uso farmacológico de la uridina en el tratamiento de trastornos nerviosos tales como la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson. De Luca et al. muestran que el beneficio de la uridina se debe al incremento en los niveles de colecistoquinina en el cerebro, lo que a su vez mejora el funcionamiento de la dopamina y da como resultado un beneficio terapéutico. Dicho beneficio se describe como una reducción en los síntomas de la enfermedad de Parkinson, que son temblores y rigidez. Dado que la realización preferida de la presente invención es el tratamiento de los trastornos neurológicos no relacionados con la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson queda claro que las enseñanzas de DeLuca et al. Son irrelevantes para esta invención.

La patente de EE.UU. No. 5.470.838, concedida a von Borstel et al., el 28 de noviembre de 1995, describe el método de administración de uridina o citidina exógena en forma de uridina o citidina acilada y dichos compuestos como útiles para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, el infarto de miocardio y la cirrosis hepática. Von Borstel et al. proponen utilizar ambas formas de pirimidinas puesto que no les resulta obvio que la uridina sola es efectiva. El absoluto requisito de utilizar citidina y uridina se debió a la falta de conocimientos y anticipación en el estado de la técnica respecto a que la uridina puede convertirse en citidina, especialmente en los seres humanos Un experto en la materia reconocerá que la composición descrita es diferente y que las enfermedades que se van a tratar no son las mismas que en la presente invención.

Las patentes de EE.UU. Nos. 5.141.943, 5.567.689 y 5.723.449 describen varios métodos y composiciones para elevar los niveles de uridina en la sangre como útiles para reducir la toxicidad de los fármacos a base de nucleósidos de pirimidina tales como AZT y 5-Fluouracilo para la terapia contra el SIDA y el cáncer, respectivamente. Es evidente para cualquier experto en la materia que estas enseñanzas no tienen nada en común... [Seguir leyendo]

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1. Una preparación para uso en el tratamiento de un trastorno neurológico, comprendiendo dicha preparación (a) uridina o una fuente de uridina y (b) colina, un precursor de la colina, una sal o éster de colina o una mezcla de los mismos, en donde el trastorno neurológico se selecciona de una trastorno neurológico asociado con la ruta dopaminérgica, 5 disfunción cognitiva, ictus o isquemia.

2. La preparación para uso según la reivindicación 1, en donde el trastorno neurológico asociado con la ruta dopaminérgica comprende esquizofrenia y enfermedad de Parkinson.

3. La preparación para uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el precursor de colina es

esfingomielina, citidina-difosfo-colina, acilglicerofosfocolina (AGP-colina) , fosfatidilcolina (PC) o una combinación del os 10 mismos.

4. La preparación para uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la sal de colina es cloruro de colina, bitartrato de colina, estearato de colina o mezclas de los mismos.

5. La preparación para uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha uridina o fuente de uridina se administra en dosis entre aproximadamente 10 mg y 10 gramos por día.

6. La preparación para uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha uridina comprende sales de uridina o un producto alimentario que contiene uridina.

7. Uso de una preparación que comprende (a) uridina o una fuente de uridina y (b) colina, un precursor de colina, una sal o éster de colina o una mezcla de los mismos en la fabricación de una composición para tratar un trastorno neurológico seleccionado de disfunción cognitiva, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, ictus o isquemia.

8. El uso según la reivindicación 7, en donde el precursor de colina es esfingomielina, citidina-difosfocolina, acilglicerofosfocolina (AGP-colina) , fosfatidilcolina (PC) , o una combinación de los mismos.

9. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, en donde la sal de colina es cloruro de colina, bitartrato de colina, estearato de colina o sus mezclas.

10. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde dicha uridina o fuente de uridina se administra 25 en dosis entre aproximadamente 10 mg y 10 gramos por día.