Uso de uridina en combinación con colina para el tratamiento de trastornos emocionales y del humor.

Uso de (a) uridina o un fosfato de uridina y (b) colina, un precursor de la colina,

una sal de colina, un éster de colina o una mezcla de los mismos en la fabricación de una composición para tratar un trastorno emocional o del estado de ánimo.

Uso de uridina en combinaciïn con colina para el tratamiento de trastornos emocionales y del humor

Campo de la invenciïn La presente invenciïn se refiere al uso de uridina o una fuente de uridina en combinaciïn con colina, un precursor de la colina, una sal de colina, un ïster de colina o una mezcla de los mismos en la fabricaciïn de una composiciïn para tratar un trastorno emocional o del humor.

Descripciïn de la tïcnica relacionada Esta invenciïn surge a raïz del inesperado descubrimiento de que el incremento en los niveles de uridina tras administrar uridina o una fuente de uridina a ciertos animales que comprenden pacientes humanos, conduce a mayores niveles de citidina en un cuerpo humano y en particular en el cerebro humano. Por lo tanto, la administraciïn de uridina o precursores de uridina a pacientes humanos que lo necesitan puede ser tan beneficioso como la administraciïn de citidina o precursores de citidina. Sin embargo, el beneficio potencial de la administraciïn de uridina o una fuente de uridina es abrumadoramente mayor que el beneficio de la administraciïn de citidina. Esto es debido a que la citidina, a diferencia de la uridina, o no puede cruzar o cruza con mucha menor eficiencia que la uridina la barrera sangre-cerebro (Cornford et al., Independent blood-brain barrier transport systems for nucleic acid precursors. Biochim. Biophys. Acta 349:211-219, 1975) .

De acuerdo a los conocimientos relacionados con el metabolismo de los compuestos de pirimidina, en la tïcnica se conocen enzimas, tales como la citidina deaminasa (EC 3.5.4.5) , que convierten citidina en uridina. La citidina deaminasa se puede encontrar en algunos procariontes y eucariontes, que incluyen los seres humanos, los primates y algunos roedores aunque alguna especie carece de esta enzima. Sin embargo, de acuerdo con la lista de EC (clasificaciïn de enzimas) no se conocen ejemplos de enzimas de tipo aminasa que sean capaces de la acciïn opuesta, es decir, convertir uridina en citidina.

El estado de la tïcnica referente al proceso de la conversiïn de uridina a citidina tambiïn es limitado. Parece que existe solo una publicaciïn, que cita dos referencias previas, en donde se sugiere que una fracciïn soluble del hïgado de rata y posiblemente del cerebro podrïa catalizar in vitro e in vivo la conversiïn del nucleïtido uridina en el nucleïtido citidina (Dawson. Enzymic conversion of uridine nucleotide to cytidine precursor by rat brain. J. Neurochem, 15:31-34, 1968) . Aun cuando este informe implicï la posibilidad de tal reacciïn enzimïtica en ratas, la actividad de la enzima no parece ser lo suficientemente potente. En comparaciïn con la dosis inicial administrada de uridina (considerada como 100%) los niveles mïs altos de citidina reciïn convertida in vivo fueron de 12, 4% en el hïgado y 9% en el cerebro. Las tasas de conversiïn in vitro fueron de 5, 4% en el hïgado y de 8, 05% en el cerebro. Asï, los mïximos niveles observados estuvieron en el intervalo de 5, 4-12, 4%. Desde un punto de vista estadïstico, todas estas cifras estïn dentro del intervalo de dispersiïn tïpico en un contador gamma (15%) y un experto en la materia puede desecharlos como insignificantes o irreproducibles. Ademïs, el propio Dawson indica que fue incapaz de recuperar un nucleïtido con las caracterïsticas espectrofotomïtricas de la citidina y admite que sus conclusiones se basaban en conjeturas probabilïsticas. Asï, el supuesto fenïmeno observado por Dawson podrïa haber sido debido a una mala interpretaciïn de algïn artefacto experimental y ahora se sabe que la citidina medible experimentalmente puede confundirse fïcilmente con la tirosina, que es un compuesto aminoïcido sin relaciïn quïmica (ver Fig. 1) .

Por lo tanto, incluso si existiera una enzima que catalizase la conversiïn de uridina en citidina en ratas, su actividad no serïa lo suficientemente potente para incrementar los niveles de citidina a un nivel que puediera medirse y comprobarse mïs allï de toda duda. Por lo tanto, estos niveles podrïan no ser suficientes para justificar su explotaciïn prïctica en aplicaciones clïnicas. En efecto, en ningïn sitio en la publicaciïn de Dawson se sugiere o se intenta hacer una sugerencia respecto a que el proceso de conversiïn de la uridina en citidina podrïa ser de utilidad para alguna modalidad mïdica. Ademïs, como es el caso con muchas otras enzimas y vïas metabïlicas, esta enzima en particular podrïa estar presente en ratas pero no en los seres humanos. Un experto en la materia sabe que un descubrimiento de un proceso biolïgico en una especie de animales, por ejemplo, en ratas, no significa necesariamente que un proceso similar estï presente en otro animal, como, por ejemplo, el hombre. Basado en esto, un experto en la materia no estarï lo suficientemente motivado en explotar este fenïmeno para ningïn propïsito ïtil que no sea el de una herramienta experimental para estudiar el metabolismo enzimïtico en ratas. En consecuencia, el estado de la tïcnica no menciona nada en cuanto al uso del proceso de la conversiïn de la uridina en citidina para ninguna aplicaciïn significativa.

La uridina es un nucleïsido de pirimidina y es esencial en la sïntesis de ïcidos ribonucleicos y glucïgenos tisulares como la glucosa UDP y la glucosa UTP. Los usos mïdicos de la uridina por sï sola estïn limitados al tratamiento de trastornos genïticos relacionados con las deficiencias en la sïntesis de pirimidina tales como la aciduria orïtica (Becroft DM, et at, Hereditar y orotic aciduria: long-term therapy with uridine and a trial of uracil. J Pediatr. 1969 Nov; 75 (5) : 885891) . Se conocen otros usos menos comunes de la uridina por sï sola tales como el tratamiento de convulsiones y epilepsia (Roberts CA, et al., Uridine anticonvulsant effects: selective control of nucleoside incorporation in experimental

epilepsy. Epilepsia. 1974 Dec; 15 (4) : 479-500) . Mïs comïnmente, la uridina se utiliza en combinaciïn con citidina (Monticone GF, et al., On the therapeutic use of the nucleosides, cytidine and uridine, in some neurological diseases, Minerva Med.1966 Dec 19; 57 (101) : 4348-4352) . Los usos de esta combinaciïn dual en particular van desde enfermedades hepïticas y renales hasta un nïmero de enfermedades neurolïgicas y cerebrovasculares, pero tales usos son irrelevantes para la presente invenciïn dirigida al uso de uridina sin el uso concomitante con citidina.

La patente de lEE.UU. No. 4.960.759, concedida a De Luca et al., el 2 de octubre de 1990, describe uso farmacolïgico de la uridina en el tratamiento de trastornos nerviosos tales como la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson. De Luca et al. muestran que el beneficio de la uridina se debe al incremento en los niveles de colecistoquinina en el cerebro, lo que a su vez mejora el funcionamiento de la dopamina y da como resultado un beneficio terapïutico. Dicho beneficio se describe como una reducciïn en los sïntomas de la enfermedad de Parkinson, que son temblores y rigidez. Dado que la realizaciïn preferida de la presente invenciïn es el tratamiento de los trastornos neurolïgicos no relacionados con la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson queda claro que las enseïanzas de DeLuca et al. Son irrelevantes para esta invenciïn.

La patente de EE.UU. No. 5.470.838, concedida a von Borstel et al., el 28 de noviembre de 1995, describe el mïtodo de administraciïn de uridina o citidina exïgena en forma de uridina o citidina acilada y dichos compuestos como ïtiles para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, el infarto de miocardio y la cirrosis hepïtica. Von Borstel et al. proponen utilizar ambas formas de pirimidinas puesto que no les resulta obvio que la uridina sola es efectiva. El absoluto requisito de utilizar citidina y uridina se debiï a la falta de conocimientos y anticipaciïn en el estado de la tïcnica respecto a que la uridina puede convertirse en citidina, especialmente en los seres humanos Un experto en la materia reconocerï que la composiciïn descrita es diferente y que las enfermedades que se van a tratar no son las mismas que en la presente invenciïn.

Las patentes de EE.UU. Nos. 5.141.943, 5.567.689 y 5.723.449 describen varios mïtodos y composiciones para elevar los niveles de uridina en la sangre como ïtiles para reducir la toxicidad de los fïrmacos a base de nucleïsidos de pirimidina tales como AZT y 5-Fluouracilo para la terapia contra el SIDA y el cïncer, respectivamente. Es evidente para cualquier experto en la materia que estas enseïanzas no tienen nada en comïn con la presente invenciïn.

Aunque todos ïstas patentes y referencias del estado de la tïcnica describen por lo menos uno u otro aspecto de la presente invenciïn, ninguna de ellas enseïa especïficamente que los niveles de citidina... [Seguir leyendo]

1. Uso de (a) uridina o un fosfato de uridina y (b) colina, un precursor de la colina, una sal de colina, un ïster de colina o una mezcla de los mismos en la fabricaciïn de una composiciïn para tratar un trastorno emocional o del estado de ïnimo.

2. El uso de la reivindicaciïn 1, en donde la sal de colina es cloruro de colina, bitartrato de colina, estearat ode colina o mezclas de los mismos.

3. El uso de la reivindicaciïn 1, en donde el precursor de la colina es fosfatidilcolina.

4. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el trastorno emocional o del estado de ïnimo es

manïa, depresiïn, estrïs, pïnico, ansiedad, insomnio, distemia, psicosis, un trastorno afectivo estacional o un trastorno 10 bipolar.

5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la uridina o el fosfato de uridina se administra en dosis entre aproximadamente 10 mg y 10 g por dïa.