USO DE PARICALCITOL EN EL TRATAMIENTO DE LA ANEMIA INFLAMATORIA.

Uso de paricalcitol en el tratamiento de la anemia inflamatoria.

La presente invención describe el uso de paricalcitol, análogo sintético de la vitamina D, en el tratamiento de la anemia inflamatoria, preferentemente en combinación con agentes estimuladores de la eritropoyesis. El uso del paricalcitol para el tratamiento de dicha patología está asociado a un menor requerimiento de agentes estimuladores de la eritropoyesis, a una mejor utilización del hierro y a un incremento en los niveles de eritropoyetina plasmática, por parte de dichos pacientes. La presente invención describe además composiciones farmacéuticas que comprenden paricalcitol en combinación con agentes estimuladores de la eritropoyesis y excipientes farmacéuticamente aceptables, así como el uso de las mismas como medicamentos para el tratamiento de la anemia inflamatoria.

USO DE PARICALCITOL EN EL TRATAMIENTO DE LA ANEMIA INFLAMATORIA

CAMPO DE LA INVENCIïN

La presente invenciïn puede englobarse en el campo de la medicina en general, mïs concretamente en campo del tratamiento de la anemia inflamatoria. Particularmente la presente invenciïn define el uso de paricalcitol, activador selectivo de los receptores de la Vitamina D, en el tratamiento de dicha patologïa.

ESTADO DE LA TïCNICA

La anemia inflamatoria, tambiïn conocida como anemia de inflamaciïn, es una complicaciïn frecuente en diversas entidades patolïgicas que se acompaïan de procesos inflamatorios manifiestos, principalmente crïnicos, aunque tambiïn acompaïa a enfermedades agudas crïticas, cïncer o envejecimiento. Su mecanismo principal se debe a un bloqueo del hierro por los altos niveles de hepcidina circulatorios debidos al estïmulo que sobre el promotor de su gen realiza la IL-6 liberada durante dichos procesos inflamatorios, lo que da lugar a un dïficit funcional de hierro, asï como a un dïficit en la producciïn de eritropoyetina (EPO) , ademïs de una destrucciïn exagerada de hematïes.

La hepcidina actïa degradando la ferroportina, principal exportador de hierro desde el citoplasma hacia la circulaciïn, por lo que se bloquean la absorciïn de hierro duodenal y la liberaciïn del hierro desde los macrïfagos, quedando secuestrado en el interior de los mismos. Eso limita el hierro disponible para la hemoglobinizaciïn en los eritroblastos. A la anemia inflamatoria, como hemos mencionado anteriormente, tambiïn contribuye una disminuciïn de la eritropoyesis tanto por acciïn directa, como por disminuciïn de la sïntesis de eritropoyetina asï, como un aumento de la resistencia a su acciïn, debida a diferentes citoquinas, junto con una disminuciïn de la vida media de los hematïes.

La presencia de anemia inflamatoria es un factor asociado a un peor pronïstico dentro de las diversas patologïas crïnicas, siendo clara esta relaciïn en entidades como la insuficiencia cardiaca, las neoplasias, enfermedades respiratorias y la enfermedad renal crïnica (ERC) , entre otras y ademïs, su presencia aïade un elevado impacto econïmico en el tratamiento de los grupos de enfermos que la padecen.

Dentro de la situaciïn inflamatoria, la presencia de niveles de determinados citoquinas proinflamatorias (IL-6, IL-1β, TNFα e INFγ, entre otras) se han asociado al desarrollo de la anemia inflamatoria. En este sentido como terapia dirigida frente a enfermedades reumatolïgicas como la artritis reumatoide, se han utilizado diferentes tratamientos dirigidos 5 a la inhibiciïn y/o neutralizaciïn de dichos marcadores inflamatorios, como por ejemplo, tocilizumab, inhibidor de la IL-6 o infliximab y/o etanercept, inhibidores del TNFα. Estos tratamientos se han asociado a una buena respuesta de la anemia inflamatoria desarrollada en los pacientes que padecen dicha patologïa, por lo que la inhibiciïn o neutralizaciïn de los elevados niveles de estas citoquinas influirïan en una mejora de la anemia inflamatoria. Por

otro lado, tambiïn es conocida la posible acciïn anti-inflamatoria de la vitamina D, asï como de sus anïlogos y/o precursores. En este sentido, la activaciïn del receptor de vitamina D se ha asociado a la inhibiciïn de diferentes marcadores inflamatorios, IL-6, IL-1β, INFγ y TNFα.

La administraciïn de vitamina D y sus anïlogos sintïticos se ha relacionado en estudios observacionales con una mejorïa en la respuesta eritropoyïtica de pacientes con anemia inflamatoria por enfermedad renal crïnica (ERC) que estïn en tratamiento con agentes estimuladores de la eritropopoyesis (AEE) (Capuano A. et al., J Nephrol 2009;22:59-68; Albitar S, et al., Nephrol Dial Transplant 1997;12:514-8; Shuja SB, et al., Adv Perit Dial

2003;19:231-5; Goicoechea M, et al., Nephron 1998;78:23-7) . Este efecto beneficioso estarïa relacionado directamente con el control del hiperparatiroidismo secundario que manifiestan dichos pacientes.

La anemia en la ERC comparte mecanismos fisiopatogïnicos similares a los de la anemia inflamatoria. En pacientes con ERC es habitual la condiciïn inflamatoria, la cual estï asociada a una sïntesis disminuida de la EPO y a una deficiente respuesta a la misma. La fisiopatologïa de la ERC es comïn a la anemia ocurrida en otro tipo de pacientes como aquellos con insuficiencia cardiaca, del mismo modo comparten similitudes en cuanto a la sobreexpresiïn de otras citoquinas como la IL-1β y la IL-6. El tratamiento de la anemia en pacientes con ERC se sustenta en el empleo de AEE y otros fïrmacos como los suplementos de hierro. Los AEEs son los mayores contribuidores al coste econïmico global del manejo de estos enfermos. Asimismo el uso de dosis altas de AEE se ha asociado a efectos adversos, como desarrollo de hipertensiïn arterial o dificultad en el control de la misma, ictus, fenïmenos trombïticos, asï como tambiïn un aumento de la mortalidad a nivel

cardiovascular. En este sentido, el uso de AEE y suplementos de hierro para el tratamiento de la anemia inflamatoria se ha asociado al desarrollo de complicaciones similares a las descritas en los pacientes con ERC. Por lo tanto, se aconseja necesaria la bïsqueda de nuevas medidas terapïuticas capaces de incrementar la efectividad de los AEE y disminuir sus requerimientos de forma segura, para el tratamiento de pacientes que padecen anemia inflamatoria, ademïs del gran impacto desde el punto de vista econïmico que tendrïan las nuevas terapias, al disminuir los requerimientos de AEEs.

Como se ha mencionado anteriormente, diversos estudios en su mayorïa observacionales, han puesto de manifiesto que la administraciïn de vitamina D y sus anïlogos sintïticos 10 como el calcitriol (Goicoechea et al. Nephron. 1998;78:23-7) , paricalcitol (Shuja SB, et al., Adv Perit Dial 2003;19:231-5) y el alfacalcidol (Albitar S, et al., Nephrol Dial Transplant 1997;12:514-8) se han relacionado con una mejorïa en la respuesta eritropoyïtica en pacientes con anemia asociada a la enfermedad renal y que estïn siendo tratados con AEE. Hay que tener en cuenta que dicha cualidad se aprecia tras la administraciïn de dosis 15 elevadas de anïlogos de vitamina D en pacientes con hiperparatiroidismo moderado-severo y ademïs, dichos efectos se observaron tras un periodo de administraciïn de los AEE superior a un aïo, lo que hace a dicho tratamiento poco recomendable debido a los efectos secundarios que conllevan esas dosis elevadas de anïlogos de vitamina D. Ademïs, cabe destacar que los resultados mostrados en dichos estudios, en cuanto a la mejorïa en la respuesta eritropoyïtica son debidos al control del hiperparatiroidismo secundario en dichos pacientes y no a un control especïfico sobre la respuesta eritropoyïtica.

Es conocido ademïs que, el empleo de calcitriol, anïlogo sintïtico de 1, 25 (OH) 2 vitamina D, presenta como principal factor limitante la inducciïn de hipercalcemia, hiperfosfatemia y 25 calcificaciïn vascular. Por otro lado, Shuja S.B. et al. (ASAIO Journal; 2003; 49 (2) :194) divulga los efectos de la administraciïn de paricalcitol (Zemplar) sobre el requerimiento de eritropoyetina en pacientes anïmicos que estaban en hemodiïlisis. Los resultados ponen de manifiesto que los pacientes tratados con una menor dosis de paricalcitol (0.1 μg/hd) mostraron una resistencia relativa a EPO en relaciïn a los pacientes tratados con dosis 30 mayores (> 10μg/hd) , requiriendo los primeros una mayor concentraciïn de EPO en relaciïn a los segundos. Hay que tener en cuenta que los efectos beneficiosos del tratamiento con paricalcitol en la anemia en pacientes ERC sometidos a hemodiïlisis, mostrados en el presente estudio, realmente no son debidos a la disminuciïn del requerimiento de EPO producida por el paricalcitol, sino que, como se puede observar en dicho estudio, dicha 35 mejorïa en las necesidades de EPO es debida, por un lado a un estado nutricional pïsimo (Grupo A) y al control de los niveles de PTH (Grupo C) . Los pacientes del Grupo A presentan unos niveles de PTH menores a 150 pg/mL, niveles habituales en pacientes con mal estado nutricional, por lo que los mayores requerimientos de EPO se deberïan a dicho mal estado nutricional, por otro lado, los pacientes del Grupo C presenta unos niveles de 5 PTH de 1037 pg/mL, que da lugar a un hiperparatiroidismo severo, por lo que el beneficio sobre la anemia es este ïltimo grupo serïa atribuible al control de los niveles de PTH. Por dichos motivos, no puede considerarse que el tratamiento con paricalcitol en dicho estudio, muestre un efecto beneficioso en la respuesta eritropoyïtica. Es mïs, las dosis de paricalcitol utilizadas por Shuja S.B. et al., son muy elevadas (> 10 μg/diïlisis,... [Seguir leyendo]

1. Uso de paricalcitol para la elaboraciïn de una composiciïn farmacïutica para el tratamiento de la anemia inflamatoria, en la que la dosis de paricalcitol a administrar estï comprendida entre 5-10 μg/semana.

2. Uso de paricalcitol segïn la reivindicaciïn 1 donde la dosis de paricalcitol a administrar es de 1 μg/dïa.

3. Uso de paricalcitol segïn la reivindicaciïn 1 donde la dosis de paricalcitol a administrar es de 5 μg dos veces a la semana.

4. Uso de paricalcitol segïn cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en combinaciïn con al menos un agente estimulador de la eritropoyesis.

5. Uso de paricalcitol segïn la reivindicaciïn 4 donde el agente estimulador de la eritropoyesis se selecciona de entre: EPO, agentes estimuladores de la eritropoyesis de primera generaciïn seleccionados de entre cualquiera de los siguientes: epoetina alfa, epoetina beta y epoetina delta; agentes estimuladores de la eritropoyesis de segunda generaciïn y/o agentes estimuladores de la eritropoyesis de tercera generaciïn.

6. Uso de paricalcitol segïn cualquiera de las reivindicaciones 4-5 donde el agente estimulador de la eritropoyesis se selecciona de entre cualquiera de los siguientes: EPO, Epoetina beta, Neorecormïn, Dynepo, Darbepoetina alfa y/o CERA.

7. Composiciïn farmacïutica que comprende paricalcitol administrado a una dosis comprendida entre 5-10 μg/semana, en combinaciïn con al menos un agente estimulador de la eritropoyesis y junto con vehïculos o excipientes farmacïuticamente aceptables.

8. Composiciïn farmacïutica segïn la reivindicaciïn 7 caracterizada por que la dosis de paricalcitol es de 1 μg/dïa.

9. Composiciïn farmacïutica segïn la reivindicaciïn 7 caracterizada por que la dosis de paricalcitol es de 5 μg dos veces a la semana.

10. Composiciïn farmacïutica segïn las reivindicaciones 7-9 donde el agente estimulador de la eritropoyesis se selecciona de entre: EPO, agentes estimuladores de la eritropoyesis de primera generaciïn seleccionados de entre cualquiera de los siguientes: epoetina alfa, epoetina beta y epoetina delta; agentes estimuladores de la

eritropoyesis de segunda generaciïn y/o agentes estimuladores de la eritropoyesis de tercera generaciïn.

11. Composiciïn farmacïutica segïn cualquiera de las reivindicaciones 7-10 donde el

agente estimulador de la eritropoyesis es: EPO, Epoetina beta, Neorecormïn, 5 Dynepo, Darbepoetina alfa y/o CERA.

12. Uso de la composiciïn farmacïutica segïn cualquiera de las reivindicaciones 7-11 para la elaboraciïn de un medicamento.

13. Uso de la composiciïn farmacïutica segïn cualquiera de las reivindicaciones 7-11 para la elaboraciïn de un medicamento para el tratamiento de la anemia inflamatoria.

Figura 1

(n=23)

Neorecormïn ( n = 11 ) CERA ( n =12)

Neorecormïn ( n = 5 )

CERA ( n = 3 ) Sin paricalcitol

Mes: 0 1 2 3 4 5 6 (n=8)

Figura 3

Figura 4

Figura 5

Figura 6

Figura 7

Figura 8

Figura 9

Figura 10

Figura 11

Figura 12

Figura 13

Figura 14

Figura 15

Figura 16

Figura 17

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Figura 20

Figura 21

Figura 22

Figura 23

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Figura 27