Uso de inhibidores de histona desacetilasa para el tratamiento de síndromes mieloproliferativos Filadelfia negativos.

Cloruro de dietil-[6-(4-hidroxicarbamoil-fenilcarbamoiloximetil)-naftalen-2-il metil]-amonio,

u otras sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de síndromes mieloproliferativos Filadelfia negativos, caracterizado en que la dosis diaria es desde 10 a 150 mg por paciente.

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DESCRIPCIÓN

Uso de inhibidores de histona desacetilasa para el tratamiento de síndromes mieloproliferativos Filadelfia negativos Los síndromes mieloproliferativos son trastornos de tipo neoplásico que tienen en común el hecho de que se originan de células madre pluripotentes de médula ósea, es decir, células que, al dividirse, pueden formar varios tipos de células sanguíneas.

Los síndromes mieloproliferativos se separan en cuatro tipos: leucemia mieloide crónica (LMC) , policitemia 10 verdadera (PV) , trombocitemia esencial (TE) y mielofibrosis idiopática (MI) .

La base molecular para la leucemia mieloide crónica se ha conocido durante algún tiempo y consiste en la formación del cromosoma Filadelfia, o la translocación 9;22, y la generación del gen fusión BCR-ABL; en estos casos, llamados síndromes mieloproliferativos Filadelfia positivos, el uso de un inhibidor específico de la tirosina quinasa ABL (tal como imitinib o desatinib) hace posible intervenir selectivamente en las células responsables para la patología, lo que limita las posibles consecuencias a una citotoxicidad no específica en perjuicio de las células sanas.

Para las otras tres patologías, agrupadas bajo el nombre de síndromes mieloproliferativos Filadelfia negativos, la base molecular se ha identificado más recientemente [véase, por ejemplo: Robert Kralovics et al. en The New 20 England Journal of Medicine 352, 1779-1790 (2005) ; Chloé James et al. en Nature 434, 1144-1148 (2005) ] y parece relacionarse con una mutación génica que afecta a la tirosina quinasa JAK2.

Para estos síndromes, la terapia actual también proporciona el uso de fármacos citostáticos que tienen una acción no específica, principalmente hidroxiurea, que presenta un riesgo de introducir, después de un cierto periodo de 25 tratamiento, el desarrollo de patologías hacia estados mielodisplásicos y hacia formas de leucemia.

En Europa, la incidencia de los síndromes mieloproliferativos Filadelfia negativos es aproximadamente de 5 casos por cada 100.000 habitantes por año.

Por tanto, está claro que es necesario identificar nuevos fármacos que, incluso para síndromes mieloproliferativos Filadelfia negativos (PV, TE y MI) , pueda actuar de una manera más selectiva y a dosis no tóxicas.

Las histonas desacetilasas (HDAC) son enzimas capaces de eliminar el grupo acetilo unido a los residuos de lisina en la parte N-terminal de las histonas o en otras proteínas.

Las HDAC se pueden subdividir en cuatro clases, en base a sus homologías estructurales. Las HDAC de clase I (HDAC 1, 2, 3 y 8) son similares a la proteína de levadura RPD3 y se localizan en el núcleo celular. Las HDAC de clase II (HDAC 4, 5, 6, 7, 9 y 10) son similares a la proteína de levadura HDA1 y se localizan tanto en el núcleo como en el citoplasma. Las HDAC de clase III son una forma estructuralmente distinta de enzimas dependientes de NAD correlacionadas con la proteína de levadura SIR2. La clase IV (HDAC 11) consiste por el momento de una única enzima que tiene características estructurales particulares. Las HDAC de clases I, II y IV son enzimas de zinc y pueden ser inhibidas por varias clases de moléculas: derivados de ácido hidroxámico, tetrapéptidos cíclicos, ácidos grasos de cadena corta, aminobenzamidas, derivados de cetonas electrofílicas, y similares. Las HDAC de clase III no son inhibidas por ácidos hidroxámicos, y sus inhibidores tienen características estructurales diferentes de los de 45 las otras clases.

La expresión â??inhibidor de histona desacetilasaâ?? en relación a la presente invención se debe entender como que significa cualquier molécula de origen natural, recombinante o sintético capaz de inhibir la actividad de al menos una de las enzimas clasificadas como histona desacetilasas de clase I, clase II, o clase IV.

Los inhibidores de histona desacetilasas son una clase de moléculas provistas con actividad antineoplásica y antiinflamatoria.

En células tumorales, los inhibidores de histona desacetilasas inhiben la proliferación celular e inducen muerte y 55 diferenciación celular [Gaofeng Bi y Guosheng Jiang en Cellular & Molecular Immunology 3, 285-290 (2006) ].

Los inhibidores de histona desacetilasas también son capaces de modular la producción de citoquinas y otros factores proinflamatorios en la parte de células inmunocompetentes y han demostrado, in vivo, propiedades antiinflamatorias [Frédéric Blanchard y Céline Chipoy en Drug Discover y Today 10, 197-204 (2005) ; IM Adcock en 60 British Journal of Pharmacology 150, 829-831 (2007) ].

Numerosos estudios clínicos, tanto en patologías tumorales como en patologías inflamatorias, están actualmente en marcha, y están en varias fases de avance, usando varios inhibidores [Marielle Paris et al. en Journal of Medicinal Chemistr y 51, 1505-1529 (2008) ].

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Recientemente, se ha aprobado un inhibidor de histona desacetilasa (Zolinza, vorinostat) para el tratamiento de linfoma cutáneo de células T.

Algunos de los inhibidores de histona desacetilasa actualmente en fase de estudio clínico se describen, con otros análogos de los mismos, en las siguientes patentes: WO 2004/092115, WO 2005/019174, WO 2003/076422, WO 1997/043251, WO 2006/010750, WO 2006/003068, WO 2002/030879, WO 2002/022577, WO 1993/007148, WO 2008/033747, WO 2004/069823, EP 0847992 y WO 2004/071400.

El cloruro de dietil-[6- (4-hidroxicarbamoil-fenilcarbamoiloximetil) -naftalen-2-il metil]-amonio, que se describe en el documento WO 97/43251 (forma anhídrida) y en el documento WO 2004/065355 (forma cristalina monohidrato) , es un inhibidor de HDAC con buenas actividades antiinflamatorias; tal principio activo también se conoce como ITF2357 y Givinostat.

En células mononucleares de sangre periférica (PBMC) humanas cultivadas estimuladas con lipopolisacárido (LPS) , ITF2357 redujo en el 50% la liberación de factor de necrosis tumoral α (TNFα) de 10 a 22 nM, la liberación de interleuquina (IL) -1α intracelular a 12 nM, la secreción de IL-1β de 12, 5 a 25 nM, y la producción e interferón-γ (IFNγ) a 25 nM. La administración oral de 1, 0 a 10 mg/kg de ITF2357 a ratones redujo TNFα e IFNγ en suero inducidos por LPS en más del 50% [Flavio Leoni et al. en Molecular Medicine 11, 1-15 (2005) ].

Recientemente se ha descrito que ITF2357, a concentraciones submicromolares, es capaz de inhibir la actividad clonogénica de células madre obtenidas de pacientes que padecen PV o TE [V. Guerini et al. Leukemia 22, 740-747 (2008) ]. Sin embargo, las concentraciones a las que se obtiene la inhibición de la actividad clonogénica son mucho menores que las necesarias para obtener modificación de los marcadores moleculares (JAK2V617F y proteínas STAT)

o un efecto citotóxico; la ambigüedad de estos resultados hace difícil proporcionar la transferibilidad de estos efectos, obtenidos in vitro, a situaciones de tratamiento in vivo, especialmente para cualquier tratamiento terapéutico en seres humanos.

Descripción de la invención Hemos encontrado ahora, y esto constituye in aspecto de la presente invención, que la administración de cloruro de dietil-[6- (4-hidroxicarbamoil-fenilcarbamoiloximetil) -naftalen-2-il metil]-amonio, preferiblemente en forma monohidrato, más preferiblemente en forma de cristal monohidrato, a pacientes que padecen policitemia verdadera, trombocitemia esencial o mielofibrosis produce una respuesta completa o parcial; además, en pacientes que inicialmente demostraron un estado de esplenomegalia, se observa una reducción significativa en el volumen del bazo.

También hemos encontrado, que la dosis terapéutica de tal principio activo, para el tratamiento de síndromes mieloproliferativos Filadelfia negativos en seres humanos, es significativamente menor que la normalmente usada para el tratamiento de síndromes tumorales, es decir, desde 10 hasta 150 mg/día/paciente, preferiblemente desde 30 hasta 120 mg/día/paciente, e incluso más preferiblemente desde 50 hasta 100 mg/día/paciente.

Simplemente a modo de ejemplo, la dosis de Zolinza⢠(vorinostat) indicada para el tratamiento de linfoma cutáneo de células T es 400 mg/día.

La presente invención se refiere al uso de cloruro de dietil-[6- (4-hidroxicarbamoil-fenilcarbamoiloximetil) -naftalen-2-il metil]-amonio, preferiblemente en forma monohidrato, más preferiblemente en forma de cristal monohidrato para el tratamiento terapéutico de síndromes mieloproliferativos Filadelfia negativos (policitemia verdadera, trombocitemia verdadera o mielofibrosis idiopática) según las reivindicaciones. Tal principio activo se puede usar solo, es... [Seguir leyendo]

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1. Cloruro de dietil-[6- (4-hidroxicarbamoil-fenilcarbamoiloximetil) -naftalen-2-il metil]-amonio, u otras sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de síndromes mieloproliferativos 5 Filadelfia negativos, caracterizado en que la dosis diaria es desde 10 a 150 mg por paciente.

2. Cloruro de dietil-[6- (4-hidroxicarbamoil-fenilcarbamoiloximetil) -naftalen-2-il metil]-amonio para uso según la reivindicación 1, caracterizado en que está en forma monohidrato.

3. Cloruro de dietil-[6- (4-hidroxicarbamoil-fenilcarbamoiloximetil) -naftalen-2-il metil]-amonio para uso según la reivindicación 1, caracterizado en que está en forma de cristal monohidrato.

4. Cloruro de dietil-[6- (4-hidroxicarbamoil-fenilcarbamoiloximetil) -naftalen-2-il metil]-amonio para uso según la reivindicación 1, caracterizado en que la dosis diaria es desde 30 a 120 mg por paciente. 15

5. Cloruro de dietil-[6- (4-hidroxicarbamoil-fenilcarbamoiloximetil) -naftalen-2-il metil]-amonio para uso según la reivindicación 1, caracterizado en que la dosis diaria es desde 50 a 100 mg por paciente.

6. Cloruro de dietil-[6- (4-hidroxicarbamoil-fenilcarbamoiloximetil) -naftalen-2-il metil]-amonio para uso según la

reivindicación 1, caracterizado en que el síndrome mieloproliferativo Filadelfia negativo es policitemia verdadera.

7. Cloruro de dietil-[6- (4-hidroxicarbamoil-fenilcarbamoiloximetil) -naftalen-2-il metil]-amonio para uso según la reivindicación 1, caracterizado en que el síndrome mieloproliferativo Filadelfia negativo es trombocitemia 25 esencial.

8. Cloruro de dietil-[6- (4-hidroxicarbamoil-fenilcarbamoiloximetil) -naftalen-2-il metil]-amonio para uso según la reivindicación 1, caracterizado en que el síndrome mieloproliferativo Filadelfia negativo es mielofibrosis primaria.

9. Cloruro de dietil-[6- (4-hidroxicarbamoil-fenilcarbamoiloximetil) -naftalen-2-il metil]-amonio para uso según la reivindicación 1, caracterizado en que el síndrome mieloproliferativo Filadelfia negativo es mielofibrosis secundaria.

10. Cloruro de dietil-[6- (4-hidroxicarbamoil-fenilcarbamoiloximetil) -naftalen-2-il metil]-amonio para uso según la reivindicación 1, caracterizado en que no se administra en combinación con otros principios activos.

11. Cloruro de dietil-[6- (4-hidroxicarbamoil-fenilcarbamoiloximetil) -naftalen-2-il metil]-amonio para uso según la reivindicación 1, caracterizado en que se administra en combinación con al menos otro principio activo 40 citostático.