USO DE IGF-1 COMO REACTIVO DE DIAGNÓSTICO Y/O PRONÓSTICO PRECOZ DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER.

Uso de IGF-1 como reactivo de diagnóstico y/o pronóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer.

La presente invención se refiere al uso del factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1) como reactivo de diagnóstico y/o pronóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer, así como a un kit que comprende IGF-1 y un sedante y su uso en el diagnóstico y/o pronóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere al uso del factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1) como reactivo de diagnóstico y/o pronóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer, y a un kit que comprende IGF-1 y un sedante y su uso en el diagnóstico y/o pronóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer. Por tanto, la invención se enmarca en el campo de la biomedicina y más concretamente en el campo de diagnóstico o pronóstico precoz de la Enfermedad de Alzheimer (EA).

ESTADO DE LA TÉCNICA

Actualmente la EA es uno de los principales problemas sanitarios de las sociedades modernas debido a su enorme incidencia. Tras años infructuosos de búsqueda de terapias eficaces se ha propuesto de forma reciente que el fracaso de los numerosos ensayos terapéuticos realizados podría deberse a que los tratamientos se inician siempre en fases demasiado avanzadas de la enfermedad ya que los métodos diagnósticos actuales (basados fundamentalmente en escalas clínicas) no permiten seleccionar a los pacientes en fases tempranas de la patología.

Existen dos líneas fundamentales de búsqueda de métodos diagnósticos, uno basado en técnicas avanzadas de imagen médica y el otro en técnicas de genómica y proteómica. Ambos están produciendo muchas innovaciones pero ninguno ha llegado a instalarse aún en la práctica clínica. Además, ninguno reclama todavía ser un sistema de diagnóstico temprano. En general estos métodos se basan en la hipótesis más aceptada como origen de la enfermedad, la llamada "cascada amiloide" (Selkoe, D.J., 2001, Neuron 32, 177-180). Por lo tanto los métodos de diagnóstico están centrados sobretodo, que no exclusivamente, en detectar biomarcadores relacionados con este hipotético mecanismo patogénico.

Así, en el diagnóstico de la EA se ha descrito el empleo un anticuerpo monoclonal dirigido al péptido beta amiloide (ES2259270B1), el análisis de los polimorfismos en el gen il-10 (EP1509621B1), la medida de la concetración del péptido b-amiloide y de la proteína Tau

(EP0792458B1) o el análisis de la fosforilación de una proteína quinasa activada por mitógeno (EP1385531B1). En 2012, la FDA ha aprobado el empleo del compuesto Florbetapir, capaz de unirse a las proteínas b-amiloide y ser detectado mediante tomografía por emisión de positrones (PET), como reactivo para el diagnóstico de la EA.

Alternativamente, han ido surgiendo o rescatándose distintas hipótesis sobre el origen de la enfermedad. Una de ellas sostiene que la EA obedece a un desajuste metabólico en el que estaría implicada la insulina (Blum-Degen, D. et al. 1995, J. Neural Transm. Suppl 46, 139- 147) y posiblemente uno de sus factores relacionados, el factor de crecimiento insulínico tipo 1, también conocido como somatomedina C, o IGF-1 (del inglés: insulin-like growth factor-1) (Carro, E. & Torres-Alemán, I. 2004, J Pharmacol. 490, 127-133).

Por lo tanto, existe en el estado de la técnica la necesidad de desarrollar métodos de diagnóstico temprano de la EA alternativos a los ya existes.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona el uso de IGF-1 para detectar la patología subyacente en pacientes con EA en etapas aún preclínicas. Los resultados obtenidos en ratones y en monos, en los que se les administró una inyección sistémica de IGF-1 para determinar su efecto sobre el electroencefalograma (EEG), permiten concluir que en fases pre-clínicas de la EA, la señal EEG en respuesta a la administración de IGF-1 se encuentra alterada, por lo que este procedimiento es útil para el diagnóstico y/o el pronóstico temprano o precoz de la EA en pacientes humanos.

La presente invención se basa en que los inventores han observado que mientras el IGF-1 administrado a animales sanos (en condiciones de sedación) modifica las bandas de frecuencia del EEG a, p, 8, y 0 registradas, en animales con EA estos cambios no se aprecian. Más concretamente, y como se muestra en la Figura 1, mientras que la inyección de suero salino no altera las frecuencias EEG registradas (a, p, 8, y 0), en ratones control sanos, el IGF-1 provoca un aumento sostenido y significativo de 3 de ellas (a, p, y 0) y una pequeña caída de las ondas 8. Lo mismo ocurre en monos control sanos (Figura 2), indicando que el efecto del IGF-1 está también presente en primates.

Por el contrario, al administrarse IGF-1 a ratones APP/PS1 de la misma edad (3-4 meses) que modelan la amiloidosis tipo Alzheimer y que están en las fases iniciales de la patología este aumento de las bandas de frecuencia del EEG (a, p, y 0) no se aprecia, indicando que el IGF-1 deja de actuar en el cerebro con patología tipo Alzheimer (Figura 3).

A continuación, se utilizaron ratones APP jóvenes (3-5 meses) que corresponden con otro modelo de ratón transgénico que desarrolla la patología tipo Alzheimer mucho más despacio, con lo que hasta los 9-10 meses están cognitivamente intactos y no tienen placas amiloide en el cerebro. Sin embargo, estos ratones APP sin patología presentan también una respuesta atenuada al IGF-1, en este caso en las frecuencias ay p. Esto indica que la pérdida de sensibilidad a IGF-1 aparece antes de los síntomas clínicos de la enfermedad (Figura 3).

Por lo tanto, el tipo de respuesta al IGF-1 permite discriminar de forma sencilla y rápida individuos sanos de enfermos y, lo más significativo, de aquellos que padecerán la enfermedad en el futuro pero que en el momento del test son asintomáticos, distinguiéndose animales sanos de los que van a desarrollar patología EA por la atenuación de las bandas a y p del EEG. Además, si la banda 0 está también atenuada, eso quiere decir que la patología ya está presente.

Por lo tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso del factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1) como reactivo de diagnóstico y/o pronóstico precoz de la EA.

En la presente invención se entiende por "factor de crecimiento insulínico tipo 1" (IGF-1) o somatomedina C, o IGF-1 (del inglés: insulin-like growth factor-1) a la proteína que en humanos es codificada por el gen IGF-1. La proteína IGF-1 es una hormona similar en estructura molecular a la insulina, cuyo peso molecular es de 7.649 Da, que consiste de 70 aminoácidos en una sola cadena con tres puentes disulfuro intramoleculares. Su acción principal es mediada por la unión a su receptor específico, el receptor de factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF1R). El IGF-1 es uno de los activadores naturales más potentes de la transducción de señal PKB (Proteína Kinasa B), un estimulador del crecimiento y proliferación celular, y un potente inhibidor de la muerte celular programada.

En la presente invención se entiende por "reactivo de diagnostico" a aquel compuesto que sirve para diagnosticar una enfermedad, en particular, la EA, y por "reactivo de pronóstico" a aquel compuesto que sirve para pronosticar una enfermedad, en particular, la EA. En la presente invención, dicho reactivo es IGF-1 que, cuando es administrado a un individuo, es capaz de modificar las bandas de EEG de forma diferencial dependiendo de si dicho individuo padece o no la EA. Este reactivo es, por tanto, un reactivo de diagnóstico y/o pronóstico que permite determinar si un individuo padece o no EA, o determinar si un individuo va a desarrollar o no la EA.

El término "diagnóstico precoz de la EA" se refiere al proceso que comprende determinar si un individuo padece o no la EA antes de que aparezcan los síntomas tempranos de la enfermedad, entre los que se incluyen, sin limitar a, confusión, alteraciones en la memoria de corto plazo, problemas con la atención y la orientación espacial, cambios de personalidad, dificultades de lenguaje y cambios de humor inexplicables.

El término "pronóstico precoz de la EA " se refiere al procedimiento mediante el cual se establece una predicción de los sucesos que ocurrirán en el desarrollo o curso de la EA, incluyendo aumento de la gravedad de la enfermedad en un sujeto en las primeras etapas de la misma, es decir, antes de la aparición de síntomas clínicos de la EA.

La proteína IGF-1 puede administrarse al Individuo por cualquiera vía de administración conocida por el experto en la materia. Ejemplos de vías de administración incluyen, pero no se limitan a, peritoneal, cutánea y parenteral. No obstante, una vía de administración preferida es la parenteral, es decir, la inyección subcutánea de IGF-1.

Asimismo, el experto en la materia entiende que IGF-1 puede administrarse formando parte de una composición farmacéutica que comprenderá IGF-1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede presentarse en cualquier forma farmacéutica de administración... [Seguir leyendo]

1. Uso de factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1) como reactivo de diagnóstico y/o pronóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que la concentración de IGF-1 es de entre 50 y 300 pg/kg, en particular, de entre 100 y 250 pg/kg.

3. Uso según la reivindicación 2, en el que la concentración de IGF-1 es 150 pg/kg.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que IGF-1 es empleado secuencialmente con un sedante.

5. Uso según la reivindicación 4, en el que el sedante pertenece al grupo de las benzodiacepinas.

6. Uso según la reivindicaciones 5, donde el sedante se selecciona del grupo que consiste en triazolam, oxazolam, estazolam, diazepam, lorazepam, lormetazepam, bentazepam, flurazepam, flunitrazepam, clonazepam clorazepato dipotásico y el clordiazepóxido.

7. Kit que comprende el factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1) y un sedante.

8. Kit según la reivindicación 7, en el que la concentración de IGF-1 es de entre 50 y 300 pg/kg, en particular, de entre 100 y 250 pg/kg.

9. Kit según la reivindicación 8, en el que concentración de IGF-1 es de 150 pg/kg.

10. Kit según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que el sedante pertenece al grupo de las benzodiacepinas.

11. Kit según la reivindicación 10, en el que el sedante se selecciona del grupo que consiste en triazolam, oxazolam, estazolam, diazepam, lorazepam, lormetazepam, bentazepam, flurazepam, flunitrazepam, clonazepam clorazepato dipotásico y el clordiazepóxido.

12. Kit según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11 que comprende compuestos para la determinación de la glucosa en sangre.

13. Kit según la reivindicación 12, donde los compuestos para la determinación de la 5 glucosa en sangre son tiras reactivas.

14. Uso de un kit según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13 para el diagnóstico y/o pronóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer.