Uso de eritropoyetina en el tratamiento de alteraciones de la distribución del hierro en enfermedades intestinales inflamatorias crónicas.

El uso de proteína eritropoyetina en la preparación de un medicamento para el tratamiento de alteraciones de la distribución del hierro en enfermedades intestinales inflamatorias crónicas,

en el que la alteración de la distribución del hierro se caracteriza por que la concentración de receptor soluble de transferrina [mg/l]: (concentración log de ferritina [μg/l] es inferior a 3,5 y por que la concentración de proteína C-reactiva es superior a 5 mg/l.

Uso de eritropoyetina en el tratamiento de alteraciones de la distribución del hierro en enfermedades intestinales inflamatorias crónicas

La presente invención se refiere a un nuevo uso de la eritropoyetina, especialmente al tratamiento de alteraciones de la distribución del hierro en enfermedades intestinales inflamatorias crónicas.

Se conocen diversas enfermedades, en las que el metabolismo del hierro no es normal. En una anemia, no se puede formar la sangre suficiente debido a una carencia global de hierro en el organismo. Otra afección metabólica relacionada con el hierro es la hemocromatosis, en la que la concentración global de hierro en el organismo es superior a la normal, lo que conduce a diversas afecciones tales como, por ejemplo, la destrucción de órganos.

Las alteraciones de la distribución del hierro difieren de la anemia y de la hemocromatosis que se han descrito anteriormente porque la concentración global de hierro en el organismo es normal. Por un lado, el hierro se acumula en diversos órganos y puede conducir a daños e incluso a la destrucción de estos órganos. Por otro lado, el uso del hierro que está presente en cantidades normales en la formación de sangre se ve alterado, lo que conduce a efectos secundarios que son comparables con los relacionados con la anemia.

Hasta ahora no se sabía que los pacientes que padecen enfermedades intestinales inflamatorias crónicas tienen una alta probabilidad de verse afectados por alteraciones de la distribución del hierro. Las alteraciones de la distribución del hierro se pueden diagnosticar con diversos parámetros que se usan habitualmente en el diagnóstico del estado del hierro. En base a medidas de ferritina y receptores solubles de transferrina es posible evaluar si la concentración global de hierro en un paciente que padece enfermedades intestinales inflamatorias crónicas es normal. Si éste es el caso, entonces una concentración reducida de Hemoglobina en reticulocitos es un indicador de alteraciones graves en la distribución del hierro. Otro indicador es una concentración elevada de forma continua/prolongada de proteína C-reactiva (CRP) en pacientes que padecen enfermedades intestinales inflamatorias crónicas y que presentan una concentración global de hierro normal. Un método para diagnosticar alteraciones de la distribución del hierro se ha descrito en P. Lehmann, M. Volkmann, J. Lotz, A. Baldauf, R. Roeddiger, cartel presentado en la AACC/CSCC, Reunión Anual, 29 de julio - 2 de agosto de 2001, Chicago, Illinois.

Schreiber et al. (S. Schreiber et al., N. Engl. J. Med., vol. 334, nº 10, 1996, páginas 619-623) desvelan el uso de eritropoyetina recombinante (150 U/kg, por vía subcutánea dos veces a la semana) para el tratamiento de pacientes con anemia refractaria a tratamiento con hierro sostenido en enfermedad de Crohn así como en colitis ulcerosa. La anemia refractaria es el resultado de anemia de enfermedad crónica con mayores niveles de EPO pero inadecuados para el grado de anemia, y citoquinas proinflamatorias elevadas.

Gasche et al. (C. Gasche, Digestion, vol. 60, nº 3, páginas 262-267) desvelan el uso de eritropoyetina recombinante (150 U/kg, por vía subcutánea tres veces a la semana) en pacientes con colitis ulcerosa acompañada con anemia refractaria al tratamiento con hierro. Todos los pacientes muestran deficiencia de hierro, bajos niveles de ferritina, bajos porcentajes de saturación de transferrina y niveles elevados de EPO en suero.

Dohil et al. (R. Dohil et al., Journal of Pediatrics, vol. 132, nº 1, páginas 155-159) desvelan el uso de eritropoyetina recombinante (150 U/kg, por vía subcutánea tres veces a la semana) para el tratamiento de niños con anemia asociada con la enfermedad de Crohn y refractaria a la terapia oral con hierro.

Gasche et al. (C. Gasche, Digestive Diseases and Sciences, Plenum Publishing Co., US, vol. 3, nº 9, páginas 19301934) desvelan el uso de eritropoyetina recombinante (150 U/kg, por vía subcutánea tres veces a la semana) para el reglamento de pacientes con anemia asociada con la enfermedad de Crohn. Los pacientes muestran almacenamientos disminuidos de hierro y concentración en plasma reducida y producción de EPO inadecuada pero la implicación positiva de IL-6 no se pudo demostrar.

Christodolou et al. (D. K. Christodolou, European Journal of Internal Medicine, vol. 11, 2000, páginas 222-227) revisan la anemia en IBD y proponen el uso de hrEPO en combinación con tratamiento con hierro para el tratamiento satisfactorio de la enfermedad.

Gasche (C. Gasche, "Anemia in IBD: The overlooked villain", Inflammator y Bowel Diseases vol. 6, nº 2, 2000, páginas 142-150) revisa la anemia en IBD y propone el uso de hrEPO en combinación con tratamiento con hierro para el tratamiento satisfactorio de la enfermedad.

Hasta el momento, todavía no se ha sugerido ningún tratamiento para pacientes con enfermedades intestinales inflamatorias crónicas que padecen alteraciones de la distribución del hierro. Por lo tanto, el problema que subyace en la presente invención es proporcionar un tratamiento para alteraciones de la distribución del hierro en enfermedades intestinales inflamatorias crónicas para minimizar o suprimir las desventajas que se han mencionado anteriormente. Sorprendentemente, se encontrado que la eritropoyetina tiene un efecto beneficioso en alteraciones de la distribución del hierro en enfermedades intestinales inflamatorias crónicas. Por lo tanto, el problema se resuelve, de acuerdo con la presente invención, al proporcionar eritropoyetina para el uso en el tratamiento de alteraciones de la distribución del hierro en enfermedades intestinales inflamatorias crónicas.

A menos que se indique de otro modo, las siguientes definiciones se establecen para ilustrar y definir el significado y 5 al alcance de los diversos términos usados para describir la invención en el presente documento.

La expresión "alquilo inferior" tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo inferior incluyen metilo, etilo e isopropilo, preferentemente metilo.

La expresión "alcoxi inferior" tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo R’-O-, en el que R’ es un alquilo inferior tal como se ha descrito anteriormente.

La expresión "alteraciones de la distribución del hierro en enfermedades intestinales inflamatorias crónicas" se refiere a una alteración de la distribución del hierro que se produce en pacientes que padecen enfermedades intestinales inflamatorias crónicas. Una alteración de la distribución del hierro se caracteriza por los siguientes parámetros: concentración de receptores solubles de transferrina [mg/l] dividida entre log (concentración de ferritina [!g/l]) es inferior a 3, 5 y simultáneamente la concentración de proteína C-reactiva es superior a 5 mg/l.

La expresión "eritropoyetina" o "proteína eritropoyetina" se refiere una proteína con la actividad biológica in vivo que provoca que las células de la médula ósea aumenten la producción de reticulocitos y glóbulos rojos y se seleccionan entre el grupo que consiste en eritropoyetina humana y análogos que se definen a continuación.

La expresión "eritropoyetina pegilada (Peg-EPO o PEG-EPO) " se refiere a una proteína de eritropoyetina que se une 25 covalentemente con uno a tres derivados de polietileno tal como se describe a continuación.

Descripción de las Figuras:

Figura 1: Estructura primaria de EPO humana (165 aminoácidos) (SEC ID Nº: 1) .

Figura 2: Estructura primaria de EPO humana (166 aminoácidos) (SEC ID Nº: 2) .

Con más detalle, la presente invención se refiere al uso de eritropoyetina en la preparación de un medicamento para el tratamiento de alteraciones de la distribución del hierro en enfermedades intestinales inflamatorias crónicas.

Ejemplos de enfermedades intestinales inflamatorias crónicas son, por ejemplo, morbus crohn, también denominado enfermedad de Crohn, y colitis ulcerosa. En una realización preferente, la invención se refiere a un uso tal como se ha definido anteriormente, en la que la enfermedad intestinal inflamatoria crónica es la enfermedad de Crohn. En otra realización preferente, la invención se refiere a un uso tal como se ha definido anteriormente, en el que la enfermedad intestinal inflamatoria crónica es colitis ulcerosa.

La presente invención es especialmente útil para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden eritropoyetina como principio farmacéuticamente activo. La expresión "eritropoyetina" o "proteína eritropoyetina" o "EPO" es tal como sigue a continuación:... [Seguir leyendo]

1. El uso de proteína eritropoyetina en la preparación de un medicamento para el tratamiento de alteraciones de la distribución del hierro en enfermedades intestinales inflamatorias crónicas, en el que la alteración de la distribución del hierro se caracteriza por que la concentración de receptor soluble de transferrina [mg/l]: (concentración log de ferritina [!g/l] es inferior a 3, 5 y por que la concentración de proteína C-reactiva es superior a 5 mg/l.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que la enfermedad intestinal inflamatoria crónica es enfermedad de Crohn.

3. El uso de la reivindicación 1, en el que la enfermedad intestinal inflamatoria crónica es colitis ulcerosa.

4. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la proteína eritropoyetina es una eritropoyetina humana.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la proteína eritropoyetina es epoetina alfa o epoetina beta.

6. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la proteína eritropoyetina se expresa mediante activación de genes endógenos.

7. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la proteína eritropoyetina comprende la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 1 o SEC ID Nº: 2.

8. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la proteína eritropoyetina tiene la secuencia de la eritropoyetina humana modificada mediante la adición de 1 a 6 sitios de glicosilación. 25

9. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la proteína eritropoyetina es darbepoetina alfa.

10. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la proteína eritropoyetina tal como se 30 define en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8 está pegilada.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la proteína eritropoyetina es un conjugado, comprendiendo dicho conjugado una proteína eritropoyetina que tiene al menos un grupo amino libre y que tiene la actividad biológica in vivo de provocar que las células de la médula ósea aumenten la producción de reticulocitos y de 35 glóbulos rojos y se selecciona entre el grupo que consiste en eritropoyetina humana y análogos de la misma que tienen una secuencia de eritropoyetina humana modificada mediante la adición de 1 a 6 sitios de glicosilación o una reorganización de al menos un sitio de glicosilación; estando dicha proteína eritropoyetina unida covalentemente a n grupos poli (etilenglicol) de fórmula -CO- (CH2) x- (OCH2CH2) m-OR con el -CO de cada grupo poli (etilenglicol) formando un enlace amida con uno de dichos grupos amino; en el que R es alquilo inferior lineal o ramificado que tiene de 1 a

6 átomos de carbono; x es 2 o 3; m es de aproximadamente 450 a aproximadamente 900; n es de 1 a 3; y n y m se eligen de modo que el peso molecular del conjugado menos la proteína eritropoyetina es de 20 kilodaltons a 100 kilodaltons.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que x es 2, m es de 650 a 750, n es 1 y R es metilo. 45

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la proteína eritropoyetina es un conjugado, comprendiendo dicho conjugado una proteína eritropoyetina que tiene al menos un grupo amino libre y que tiene la actividad biológica in vivo de provocar que las células de la médula ósea aumenten la producción de reticulocitos y de glóbulos rojos y se selecciona entre el grupo que consiste en proteína eritropoyetina humana y análogos de la misma 50 que tienen la estructura primaria de la proteína eritropoyetina humana modificada mediante la adición de 1 a 6 sitios de glicosilación; estando dicha proteína eritropoyetina unida covalentemente a de uno a tres grupos alcoxi inferior poli (etilenglicol) , estando cada grupo poli (etilenglicol) unido covalentemente a la proteína eritropoyetina mediante un conector de fórmula -C (O) -X-S-Y- con el -C (O) del conector formando un enlace amida con uno de dichos grupos amino, X es - (CH2) k- o -CH2 (O-CH2-CH2) k-, k es de 1 a 10, Y es 55 el peso molecular medio de cada resto poli (etilenglicol) es de aproximadamente 20 kilodaltons a aproximadamente 40 kilodaltons, y el peso molecular del conjugado es de aproximadamente 51 kilodaltons a aproximadamente 175 kilodaltons.

14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, con un conjugado de eritropoyetina de fórmula:

en la que n es un número entero de 1 a 3; m es un número entero de 450 a 900; R es alquilo inferior lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; X es - (CH2) k- o -CH2 (O-CH2-CH2) k-, k es de 1 a 10 y P es el resto de la proteína eritropoyetina sin los n grupos amino que forman un enlace amida con X.

15. Un medicamento para uso en el tratamiento de alteraciones de la distribución del hierro en enfermedades intestinales inflamatorias crónicas caracterizado por que contiene una cantidad eficaz de proteína eritropoyetina, en el que la alteración de la distribución del hierro se caracteriza por que la concentración de receptor soluble de transferrina [mg/l]: (concentración log de ferritina [!g/l]) es inferior a 3, 5 y por que la concentración de proteína Creactiva es superior a 5 mg/l.