Uso de CD83 en terapias de combinación.

CD83 soluble para su uso para prevenir, curar o aliviar al menos un síntoma de una enfermedad o trastorno causado por la disfunción o función no deseada de una respuesta inmunológica en combinación con un primer compuesto inmunosupresor,

en donde dicho primer compuesto inmunosupresor se selecciona de ciclosporina, tacrolimus, sirolimus y anti-CD45RB mAb, en donde dicha enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en una alergia; asma; rechazo de tejido trasplantado; una respuesta inmunológica a una sustancia administrada crónicamente; una enfermedad autoinmune; y el SIDA.

Uso de CD83 en terapias de combinación Campo de la invención

La presente invención se refiere a métodos mejorados para tratar a un sujeto para suprimir o prevenir respuestas inmunológicas no deseadas. Los métodos comprenden el uso de CD83 y hacer tolerante a un sujeto a una composición terapéutica. Por ejemplo, los métodos pueden usarse para prevenir el rechazo de tejido trasplantado.

Antecedentes de la invención

El sistema inmunológico de los mamíferos es capaz de desarrollar una respuesta protectora a un número muy grande de antígenos extraños. Desafortunadamente, esta capacidad de respuesta puede causar dificultades cuando sea dirigida a compuestos que (se destinan) para uso terapéutico -que incluye, por ejemplo, tejido trasplantado, vectores de terapia génica y compuestos (particularmente proteínas) usados para la terapia de ciertos trastornos y enfermedades. Por ejemplo, los pacientes afectados con hemofilia B pueden desarrollar una respuesta inmunológica al factor IX terapéutico así como a un vector de transferencia génica usado para expresar Factor l(X) en estos pacientes (ver, por ejemplo, Dobryzynskiy otros,

(26) Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A. 13:4592-4597). De manera similar, los pacientes tratados con anticuerpos terapéuticos

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(por ejemplo Rituxan y Bexxar ) pueden desarrollar una respuesta inmune contra los anticuerpos terapéuticos que los haga inefectivos y presenten un riesgo adicional para el paciente.

Desafortunadamente, los tratamientos actuales para prevenir o eliminar una respuesta inmunológica indeseable típicamente involucran el uso de compuestos que causan una supresión global del sistema inmunológico (ver, por ejemplo, capítulo 14 de Janeway y otros, eds. (21) Immunobiology (5a edición, Garland Publishing, Nueva York, NY)).

Estos tratamientos ponen al paciente en riesgo de infecciones futuras (ver, por ejemplo, Gottschalk y otros, (25) Annu. Rev. Med. 56:29-44) y generalmente tienen efectos secundarios indeseables y serios. Algunos estudios que combinaron tratamientos diferentes mostraron que algunas combinaciones realmente exacerban la toxicidad (ver, por ejemplo, Andoh y otros, (1996) Trasplantation 62: 311-316). Los tratamientos actualmente disponibles también pueden requerir de tratamiento durante un periodo de tiempo prolongado -en algunos casos (por ejemplo, trasplante de tejido), durante el resto de la vida del paciente.

Existen también muchos otros casos en los que es deseable una supresión enfocada y de tiempo limitado del sistema inmunológico, por ejemplo en el tratamiento de reacciones alérgicas y reacciones de hipersensibilidad (ver, por ejemplo, capítulo 12 de Janeway y otros, eds. (21) Immunobiology quinta edición, Garland Publishing, Nueva York, NY)), tales como dermatitis por contacto, asma crónica, alergias a fármacos y anafilaxis sistémica. Generalmente, el tratamiento clínico para suprimir estas respuestas también tiene un amplio efecto (ver Janeway y otros, id.). Otro ejemplo se observa con las respuestas mediadas por células B. Las células B son los mediadores principales del rechazo de trasplante mediado por anticuerpos y sirven también como células presentadoras de antígenos. Sin embargo, la terapia actual para prevenir los efectos adversos de una respuesta mediada por células B no deseada se limita a la depleción usando-anticuerpos monoclonales (mAb) contra CD2, y no existe una terapia efectiva para prevenir la activación y/o la diferenciación de células B. Otros tratamientos usados actualmente para respuestas inmunológicas indeseables usan inhibidores específicos para bloquear la síntesis o los efectos de mediadores inflamatorios producidos por células cebadas. Algunos tratamientos diseñados para inducir desensibilización involucran la inyección de antígeno(s) específico(s); (se cree que) estos tratamientos desvían la respuesta inmunológica al alérgeno de una respuesta tipo TH2 a TH1 por lo que se produce IgG en lugar de IgE. Estos tratamientos han tenido éxito en muchos casos, pero no en todos.

Muchas formas de inmunidad son mediadas por células T, que incluyen linfólisis de células, hipersensibilidad de tipo retardada (DTH), rechazo de trasplantes y rechazo de aloinjertos (ver, por ejemplo, Paul (1993) Fundamental Immunology (Raven Press, Nueva York, Nueva York) tercera edición). El comportamiento de las células T es afectado por las células dendríticas (DC), las cuales son las células presentadoras de antígenos profesionales del sistema inmunológico y pueden estimular dramáticamente una respuesta de células T (algunas veces referidas además en la presente como células dendríticas inmunoestimuladoras; (ver, por ejemplo, Banchereau y Schmitt, eds. (1995) Dendritic Cells in Fundamental and Clinical Immunology, vol. 2 (Plenum Press, Nueva York); Schulery otros, (23) Curr. Opin. Immunol.15:138-147; solicitud de patente de Estados Unidos núm. 1/287,813).

Bajo algunas circunstancias, las células dendríticas también juegan un papel importante en la tolerancia inmunológica. En este contexto, algunas veces son conocidas-corno células dendríticas tolerogénicas (ver, por ejemplo, Steinman y otros (23) Ann. Rev. Immunol. 21:685-711; Kubach y otros (25) Int. J. Hematol. 81: 197 23). Desafortunadamente, las células dendríticas son raras en la sangre periférica, por lo que ciertas aplicaciones pueden necesitar un método ex vivo para producir cantidades terapéuticas de células dendríticas tolerogénicas. Los métodos para elaborar DC

¡nmunoestimuladoras han sido descritos (ver, por ejemplo, la patente de E.U.A No. 6,274,378), pero estas DC no son tolerogénlcas. Otros tipos de células también han demostrado tener un papel en tolerancia, incluyendo las células T reguladoras (ver, por ejemplo, Boehmer (25) Nat. Immunol. 6:338-344). Estudios en roedores han demostrado una población única CD4+ CD25+ de células T reguladoras profesionales (o supresoras) que de manera activa y dominante evitan tanto la activación como la función efectora de las células T autorreactivas (Sakaguchi y otros, (1995)J. Immunol. 155:1151-1164; Takahashi y otros, (1998) Int.lmmunol. 1: 1969-198; Itoh y otros, (1999) J. lmmunol.162:5317-5326). La eliminación o inactivación de estas células T reguladoras ha mostrado dar como resultado enfermedad autoinmunitaria severa y mejorar las respuestas inmunológicas a aloantígenos y tumores (ver además, Shimizuy otros, (1999) J. Immuno]. 163: 5211-5218). Un trabajo reciente identificó a las células T reguladoras en humanos (solicitud de patente de Estados Unidos núm. 1/661,84). La preparación de células T humanas con propiedades reguladoras pero que no son células T CD4+ CD25+ ha sido reportada además (ver la solicitud de patente de Estados Unidos núm. 1/618,134).

CD83 es una molécula de la superfamilia de proteínas (Ig) de ¡nmunoglobulina (ver, por ejemplo, Zhou y otros, (1999) J. Immunol. 149:735-742; ver además la patente de Estados Unidos, núm. 7,169,898; para revisión, ver Fujimoto y Tedder( (26) J. Med. Dent. Sci. 53: 86-91). Aunque la función precisa de CD83 sigue por determinarse, una forma soluble de CD83 se ha reportado que se une a células dendríticas y maduras (ver Lechmann y otros, (21) (J. Exp.Med. 194:1813- 1821). Los autores reportaron además que esta proteína redujo la expresión de CD8 y CD83 por células dendríticas maduradas in vitro y que inhibió la capacidad de las células dendríticas para estimular las células T in vitro (ver además, Lechmann y otros, (22) Trends in Immunology 23: 273-275). Otros han reportado la presencia de una forma soluble de CD83 in vivo (ver, por ejemplo, Hock y otros, (22) Int. Immunol. 13:959-967). Estudios con DC infectadas con HSV-1 demuestran que la infección viral conduce a la degradación de CD83 y a la inhibición del transporte de ARNm de CD83; este posible mecanismo de escape por HSV-1 sustenta aún más la importancia de CD83 para la biología de DC (ver, por ejemplo, Kruse y otros (2) J. Virol. 74:7127-7136). Kruse y otros (2) (J. Exp. Med. 191:1581-1589) reportaron que GC7(N(1)-guanil-1,7-diaminoheptano)interfirió con la translocación nucleocitoplásmica del ARNm de CD83, que evita la expresión en superficie de CD83 y que inhibe significativamente la activación de linfocitos T por estas DC.

CD83 es una glicoproteína de cadena simple de aproximadamente 45 kDa, y la forma inmadura de CD83 incluye un péptido de señal que es removido después de la inserción de la proteína en la membrana. La CD83 maduro incluye tres dominios estructurales: un dominio extracelular; un dominio de transmembrana y un dominio citoplásmico (ver, por ejemplo WO 24/46182, que Identifica correctamente el dominio extracelular). El dominio extracelular de CD83 comprende un dominio único tipo... [Seguir leyendo]

1. CD83 soluble para su uso para prevenir, curar o aliviar al menos un síntoma de una enfermedad o trastorno causado por la disfunción o función no deseada de una respuesta inmunológica en combinación con un primer compuesto inmunosupresor, en donde dicho primer compuesto inmunosupresor se selecciona de ciclosporina, tacrolimus, sirolimus y anti-CD45RB mAb, en donde dicha enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en una alergia; asma; rechazo de tejido trasplantado; una respuesta inmunológica a una sustancia administrada crónicamente; una enfermedad autoinmune; y el SIDA.

2. La sCD83 para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde sCD83 y el primer compuesto inmunosupresor son para la administración en la misma formulación y a través de la misma ruta de administración o son para la administración en diferentes formulaciones y / o a través de diferentes rutas de administración.

3. La sCD83 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde dicho primer compuesto inmunosupresor es ciclosporina.

4. La sCD83 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que es para usar en combinación con un segundo compuesto inmunosupresor, en donde dicho primer compuesto inmunosupresor es sirolimus y dicho segundo compuesto inmunosupresor es mAb anti-CD45RB.

5. La sCD83 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que es para usar en combinación con un segundo compuesto inmunosupresor, en donde el primer compuesto inmunosupresor es tacrolimus y el segundo compuesto inmunosupresor es micofenolato mofetilo.

6. La sCD83 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde CD83 y dicho primer compuesto inmunosupresor son para la administración dentro de tres días entre sí.

7. La sCD83 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde dicha enfermedad o trastorno es una enfermedad autoinmunitaria.

8. La sCD83 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicha CD83 se administra al introducir ácido nucleico que codifica CD83 en el sujeto.

9. La sCD83 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde dicha enfermedad o trastorno es el rechazo de tejido trasplantado, y en donde la CD83 soluble es para la administración a un paciente de trasplante con dicho tejido trasplantado y/o para la administración al paciente de trasplante después del trasplante del tejido.

1. La sCD83 para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, que es para la administración con una composición terapéutica.

11. La sCD83 para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicha composición terapéutica es un antígeno asociado con el tejido trasplantado.

12. La sCD83 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicha enfermedad o trastorno es el rechazo de tejido trasplantado y en donde dicha CD83 es para la administración a un tejido a trasplantar después de retirarlo de un donador.

13. Una combinación de CD83 soluble y un primer compuesto inmunosupresor para usar para prevenir, curar, o aliviar al menos un síntoma de una enfermedad o trastorno causado por la disfunción o la función no deseada de una respuesta inmunológica en donde dicho primer compuesto inmunosupresor se selecciona del grupo que consiste en una alergia, asma, rechazo de tejido trasplantado, una respuesta inmunológica a una sustancia administrada crónicamente; una enfermedad autoinmunitaria; y SIDA.

14. La sCD83 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o la combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicha cada una de dicha CD83 soluble, dicho primer compuesto inmunosupresor, dicho segundo compuesto inmunosupresor y dicha composición terapéutica es para la administración simultánea, o es para la administración por separado.

15. Uso de una combinación de CD83 soluble y un primer compuesto inmunosupresor para tratar un tejido a trasplantar después de la remoción de un donador y antes del trasplante, en donde dicho primer compuesto inmunosupresor

se selecciona del grupo que consiste en ciclosporina, tacrollmus, sirolimus, y mAb antl-CD45RB.

16. La sCD83 soluble para su uso de acuerdo con la reivindicación 1o la combinación de CD83 soluble y un primer compuesto inmunosupresor para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicha enfermedad autoinmunitaria se selecciona del grupo que consiste en miastenia grave, enfermedad intestinal inflamatoria crónica, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, artritis reumatoide, y diabetes mellitus dependiente de insulina.

17. La CD83 soluble para su uso de acuerdo con la reivindicación 16 o la combinación de CD83 soluble y un primer compuesto inmunosupresor para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde dicha enfermedad intestinal inflamatoria crónica es la enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa.