Uso de antagonistas del receptor de tipo 1 de la angiotensina II para la prevención de diabetes.

El uso de un antagonista del receptor de tipo 1 de la angiotensina II (AT II),

seleccionado del grupo que consiste en candesartán, candesartán cilexetil, losartán, valsartán, irbesartán, tasosartán, telmisartán y eprosartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para la prevención de diabetes en pacientes que exhiben una presión sanguínea normal o baja.

Uso de antagonistas del receptor de tipo 1 de la angiotensina II para la prevención de diabetes

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente Invención se refiere al uso de un Inhibidor del sistema renina-anglotenslna (SRA), que es un antagonista del receptor de tipo 1 de la angiotensina II (AT II) según se especifica en las reivindicaciones o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para la prevención de diabetes en pacientes que exhiben una presión arterial normal o baja. La presente Invención se refiere, además, a un antagonista de la AT II para uso en un método para la prevención de diabetes, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho antagonista de la AT II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que necesita dicha prevención , en que el paciente exhibe una presión arterial normal o baja.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los compuestos que interfieren con el SRA son bien conocidos en la técnica y se usan para tratar enfermedades cardiovasculares, particularmente hipertensión arterial e insuficiencia cardiaca. Principalmente, el SRA puede interferir por inhibición de las enzimas que sintetizan angiotensinas o al bloquear los correspondientes receptores en los sitios efectores. Hoy en día están disponibles inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) y antagonistas del receptor de tipo 1 de la angiotensina II (AT II).

Los inhibidores de la ECA son compuestos que inhiben la conversión de la angiotensina I en la angiotensina II activa al igual que la degradación de la bradiquinina con actividad vasodilatadora. Ambos mecanismos conducen a vasodilatador Tales compuestos se describen, por ejemplo, en los documentos EP 158927, EP 317878, US 4.743.450 y US 4.857.520.

Ramipril (descrito en el documento EP-A-079022) es un inhibidor de la ECA de larga duración. Su metabolito activo es el diácido libre ramiprilat, que se obtiene in vivo bajo administración de ramipril. En pacientes hipertensos la administración de ramipril se sabe que causa una reducción en la resistencia arterial periférica y, por lo tanto, una reducción de la presión sanguínea sin un aumento compensatorio en el ritmo cardiaco. Actualmente se usa en el tratamiento de la hipertensión y CHF. Además, ramipril ha demostrado reducir la mortalidad en pacientes con signos clínicos de insuficiencia cardiaca congestiva después de sobrevivirá un Infarto de miocardio agudo. Se ha sugerido que ramipril tiene una ventaja añadida sobre muchos otros Inhibidores de la ECA debido a su Inhibición pronunciada de la ECA en tejidos resultantes de efectos protectores de órganos en p.ej. el corazón, riñón, y vasos sanguíneos.

Los compuestos que interfieren con el SRA incluidos inhibidores de la ECA y antagonistas de la AT II se usan actualmente en el tratamiento de diversos trastornos cardiovasculares, especialmente en pacientes que exhiben una presión arterial alta. El uso de dichos compuestos en la prevención de trastornos cardiovasculares es mucho menos común y el uso de dichos compuestos en la prevención de ataque cerebral, diabetes y/o CHF es hasta el momento desconocido.

El documento US-A-5 266 583 describe el uso de un antagonista de la AT II, que es un metabolito de losartan, entre otros para retardar el brote de diabetes de tipo II y para tratar la hipertensión.

El documento WO-A-00/02543 de la técnica anterior describe el uso de una combinación de valsarían y un bloqueador del canal de Ca para el tratamiento o la prevención, entre otros, de la hipertensión y la diabetes.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente Invención se refiere al uso de un inhibidor del SRA, que es un antagonista del receptor de tipo 1 de la angiotensina II (AT II) según se especifica en las reivindicaciones o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para la prevención de diabetes en pacientes que exhiben una presión arterial normal o baja.

Todavía otro aspecto de la invención es una formulación farmacéutica para uso en la prevención de diabetes, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del SRA, que es un antagonista del receptor de tipo 1 de la angiotensina II (AT II) según se especifica en las reivindicaciones o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Se ha encontrado sorprendentemente que trastornos cardiovasculares y metabólicos tales como ataque cerebral, diabetes y CHF pueden prevenirse mediante el uso de un inhibidor de SRA, particularmente un Inhibidor de la ECA que Interfiere con la síntesis de angiotensina II. La presente invención es especialmente sorprendente debido a que especialmente pacientes con una función cardiaca esencialmente mantenida y/o que exhiben una presión sanguínea normal o baja se benefician considerablemente por la acción preventiva de los inhibidores de SRA. La invención describe una nueva manera de prevenir la diabetes mediante la administración de un inhibidor del SRA, que es un

antagonista del receptor de tipo 1 de la anglotensina II (AT II) según se especifica en las reivindicaciones en pacientes que exhiben una presión sanguínea normal o baja.

Los pacientes que exhiben una presión sanguínea normal o baja se conocen como pacientes normotensivos. Ejemplos de directrices que definen valores de presión sanguínea para diferentes grupos de pacientes incluidas diferentes edades, incluyen directrices emitidas por la OMS y JNC (EE.UU.). En la presente invención, una definición adecuada de una presión sanguínea normal o baja puede encontrarse en JNC VI.

En la presente descripción, "ataque cerebral" Incluye tanto fatal como no fatal.

En la presente invención, "diabetes" incluye tanto diabetes I, también conocida como diabetes mellitus insulino- dependiente (DMID) como diabetes II, también conocida como diabetes mellitus no insulino-dependiente (DMNID).

En la presente descripción, "Inhibidor del sistema renina-angiotensina (SRA) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo" incluye cualquier compuesto que por sí mismo o tras la administración, bloquea los efectos negativos de anglotensina II sobre la vasculatura, ya sea reduciendo la síntesis de anglotensina II o bloqueando su efecto en el receptor.

En la presente descripción, "enzima de conversión de la angiotensina (ECA) o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma" Incluye cualquier compuesto que por sí mismo o tras la administración, interfiere en la síntesis de anglotensina II.

Cuando el inhibidor del SRA utilizado en la presente descripción tiene varios átomos de carbono asimétricos, éstos pueden existir consiguientemente en varias formas estereoquímicas. La presente descripción incluye la mezcla de isómeros, así como los estereoisómeros individuales. La presente descripción incluye, además, isómeros geométricos, isómeros rotacionales, enantiómeros, racematos y diastereoisómeros.

En los casos en los que sea aplicable, los Inhibidores del SRA pueden utilizarse en forma neutra, p. ej., en forma de un ácido carboxílico, o en forma de una sal, preferiblemente una sal farmacéuticamente aceptable tal como la sal de sodio, potasio, amonio, calcio o magnesio del compuesto en cuestión. En los casos en los que sea aplicable, los compuestos arriba listados se pueden utilizar en forma de éster hidrolizable.

En la presente descripción, los inhibidores del SRA Incluyen todos los profármacos de los mismos, ya sean activos o inactivos in vitro. Por lo tanto, aunque tales derivados protegidos pueden no poseer actividad farmacológica per se, se pueden administrar, p.ej., por vía parenteral u oral y, después de ello, se pueden metabolizar in vivo para formar inhibidores farmacológicamente activos del SRA. Ejemplos preferidos son ramipril, el cual es metabolizado en ramiprilato, y candesartán cilexetil, el cual es metabolizado en candesartán. Inhibidores de SRA incluyen inhibidores de la ECA, antagonistas de AT II, también conocidos como bloqueadores del receptor de angiotensina (BRAs), antagonistas de renlna e inhibidores de vasopeptidasa (IVPs).

La frase "Inhibidores de vasopeptidasa" abarca los denominados inhibidores EPN/ECA (a los que se alude también como Inhibidores de la endopeptldasa neutra de acción selectiva o dual) que poseen actividad inhibidora de la endopeptidasa neutra (EPN) y actividad inhibidora de la enzima de conversión de la anglotensina (ECA).

La frase "antagonistas de renina" abarca inhibidores de renina.

En la presente descripción, los Inhibidores del SRA pueden exhibir una duración a largo plazo, una duración a medio plazo o una duración a corto plazo.

Inhibidores... [Seguir leyendo]

1. El uso de un antagonista del receptor de tipo 1 de la anglotenslna II (AT II), seleccionado del grupo que consiste en candesartán, candesartán cilexetil, losartán, valsartán, ¡rbesartán, tasosartán, telmlsartán y eprosartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para la prevención de diabetes en pacientes que exhiben una presión sanguínea normal o baja.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el antagonista de AT II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona del grupo que consiste en candesartán y candesartán cilexetil.

3. Una formulación farmacéutica para uso en la prevención de diabetes en pacientes que exhiben una presión sanguínea normal o baja, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de tipo 1 de la angiotensina II (AT II), seleccionado del grupo que consiste en candesartán, candesartán cilexetil, losartán, valsartán, ¡rbesartán, tasosartán, telmisartán y eprosartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. La formulación farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el antagonista de AT II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona del grupo que consiste en candesartán y candesartán cilexetil.

5. La formulación farmacéutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4, en mezcla con un adyuvante, diluyente y/o soporte farmacéuticamente aceptable.

6. La formulación farmacéutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en forma de dosis unitaria.

7. Un antagonista del receptor de tipo 1 de la angiotensina II (AT II), seleccionado del grupo que consiste en candesartán, candesartán cilexetil, losartán, valsartán, ¡rbesartán, tasosartán, telmisartán y eprosartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la prevención de diabetes en pacientes que exhiben una presión sanguínea normal o baja.

8. Un antagonista de AT II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el antagonista de AT II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona del grupo que consiste en candesartán y candesartán cilexetil.