Una composición farmacéutica inhalable.

Un aerosol inhalable de disolución farmacéutica que comprende dipropionato de beclometasona,

etanol y un agente propulsor seleccionado de entre 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano y una mezcla de los mismos, en donde el aerosol tiene unas gotitas con un tamaño que tiene un diámetro aerodinámico mediano másico de 0,5-5 2,0 μm, para uso en el tratamiento del asma en un paciente que no ha conseguido mantener una función pulmonar por encima del 60% del FEV1 de línea de base en respuesta a propionato de fluticasona inhalable y/o a una formulación inhalable que comprende dipropionato de beclometasona y un agente propulsor clorofluorocarbonado, al mantener la función pulmonar por encima del 60% del FEV1 de línea de base o reducir los casos de una función pulmonar que cae por debajo del 60% del FEV1 de línea de base.

Una composición farmacéutica inhalable Campo técnico de la invención Esta invención se refiere a una composición farmacéutica inhalable y, particularmente, a un aerosol inhalable de disolución farmacéutica que comprende dipropionato de beclometasona.

Antecedentes de la invención El asma es una enfermedad inflamatoria común en la que las vías aéreas del sistema respiratorio resultan crónicamente estrechadas y constreñidas por un edema (retención de fluido) . Durante un ataque, un paciente sufre de respiración fatigosa especialmente acompañada de jadeo y tos y de una sensación de constricción en el pecho a causa de un broncoespasmo (constricción repentina de los músculos de las paredes de los bronquiolos) , un edema mucoso y la formación de mucosidad. El asma es desencadenada por una hiperreactividad a diversos estímulos (tales como alérgenos o un cambio rápido en la temperatura del aire) . En los individuos sensibilizados, los alérgenos inhalados (desencadenantes de la alergia) provocan una respuesta hiperinmune caracterizada por el reclutamiento de células inmunes y la producción de anticuerpos de inmunoglobulina E (IgE) . El asma es causada por la fijación de anticuerpos IgE a mastocitos (una célula residente de diversos tipos de tejidos por todo el cuerpo, particularmente en las proximidades a las superficies que están en contacto con el entorno externo) . Esta fijación activa los mastocitos y, tras una nueva exposición al mismo antígeno, se produce la desgranulación de los mastocitos, lo que conduce a una rápida liberación de mediadores inflamatorios, tales como histamina, proteoglicanos y citocinas. El asma es un resultado de la liberación localizada de tales mediadores.

En un paciente que sufre de asma, la obstrucción del flujo aéreo es en gran medida reversible y el paciente experimenta una significativa respuesta a broncodilatadores inhalados y antiinflamatorios inhalados.

El asma es generalmente tratada utilizando una combinación de un tratamiento a largo plazo y un tratamiento puntual a corto plazo de los ataques agudos. El tratamiento a largo plazo del asma implica el uso de antiinflamatorios y de broncodilatadores de acción prolongada. En el tratamiento puntual a corto plazo se emplean broncodilatadores de acción corta. Los glucocorticosteroides inhalados (ICS; del inglés, inhaled glucocorticosteroids) son una característica del tratamiento actualmente preferido para el asma alérgica de moderada a grave, y se ha mostrado que actúan suprimiendo la respuesta inmune adaptativa aunque sin suprimir la respuesta inmune innata. En la técnica se dispone de diversos ICSs eficaces, tales como, por ejemplo, propionato de fluticasona y CFCbeclometasona (una formulación que comprende dipropionato de beclometasona y un agente propulsor clorofluorocarbonado) .

El dipropionato de beclometasona (INN) , también conocido como dipropionato de beclometasona (USAN) o propionato de (8S, 9R, 10S, 11S, 13S, 14S, 16S, 17R) -9-cloro-11-hidroxi-10, 13, 16-trimetil-3-oxo-17-[2 (propioniloxi) acetil]-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ilo (IUPAC) , es el sujeto de la presente invención.

En la técnica se conocen formulaciones de dipropionato de beclometasona. Por ejemplo, en el Documento US

5.776.432 se describe una formulación de aerosol de disolución farmacéutica que comprende dipropionato de beclometasona, un agente propulsor hidrofluorocarbonado seleccionado de entre 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (norflurano o agente propulsor 134a) , 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano (agente propulsor 227) y una mezcla de los mismos, y etanol (anhidro) para solubilizar el dipropionato de beclometasona en el agente propulsor. El dipropionato de beclometasona se disuelve en la formulación, y la formulación está sustancialmente exenta de agente tensioactivo. Sin embargo, para el tratamiento eficaz del asma se desean mejoras adicionales en el tratamiento.

En el Documento US 2004/062720 se describen composiciones que contienen un corticosteroide, un agente propulsor, un codisolvente y un antioxidante para el tratamiento de trastornos bronquiales mediante su administración por medio de un inhalador presurizado de dosis calibrada. En el Documento US 2006/0257324 se describe un método para suministrar dos o más sustancias farmacológicas activas a los pulmones por inhalación desde un único producto inhalador presurizado de dosis calibrada, inhalador que contiene una formulación de disolución basada en HFA/codisolvente.

Sumario de la invención En consecuencia, la presente invención proporciona un aerosol inhalable de disolución farmacéutica que comprende dipropionato de beclometasona, etanol y un agente propulsor seleccionado de entre 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano, 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano y una mezcla de los mismos, en donde el aerosol tiene unas gotitas con un tamaño que tiene un diámetro aerodinámico mediano másico de 0, 5-2, 0 μm, para uso en el tratamiento del asma en un paciente que no ha conseguido mantener una función pulmonar por encima del 60% del FEV1 de línea de base en

respuesta a propionato de fluticasona inhalable y/o a una formulación inhalable que comprende dipropionato de beclometasona y un agente propulsor clorofluorocarbonado, al mantener la función pulmonar por encima del 60% del FEV1 de línea de base o reducir los casos de una función pulmonar que cae por debajo del 60% del FEV1 de línea de base.

Esta formulación proporciona una mejora sorprendente en la función de los pulmones (función pulmonar) en comparación con otros ICSs conocidos.

Descripción detallada de la invención El aerosol inhalable de disolución farmacéutica de la presente invención comprende dipropionato de beclometasona, etanol y un agente propulsor seleccionado de entre 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano, 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano y una mezcla de los mismos.

El ingrediente activo, dipropionato de beclometasona, está generalmente presente en una formulación de la invención en una cantidad terapéuticamente eficaz, es decir, en una cantidad tal que el volumen calibrado del medicamento administrado al paciente contiene una cantidad de fármaco eficaz para ejercer la pretendida acción terapéutica. La disolución en aerosol contiene preferiblemente de 0, 02 a 0, 6 por ciento en peso, más preferiblemente de 0, 05 a 0, 5 por ciento en peso, de dipropionato de beclometasona con respecto al peso total de la disolución.

El etanol está presente en una cantidad eficaz para solubilizar el dipropionato de beclometasona en el agente propulsor. Preferiblemente, la disolución contiene de 1 a 20 por ciento en peso de etanol, más preferiblemente de 2 a 12 por ciento en peso y lo más preferiblemente de 4 a 10 por ciento en peso, con respecto al peso total de la disolución en aerosol. El etanol estará presente en una cantidad suficiente para disolver sustancialmente todo el medicamento presente en la formulación y mantener el medicamento disuelto a lo largo del periodo de tiempo y las condiciones a que están sometidos los productos en aerosol comerciales. Preferiblemente, el etanol está presente en una cantidad para evitar la precipitación del ingrediente activo incluso a temperaturas de hasta -20 º C. El etanol es preferiblemente etanol anhidro, aunque se pueden tolerar pequeñas cantidades de agua absorbida por los ingredientes, por ejemplo, durante la fabricación del medicamento.

El agente propulsor hidrofluorocarbonado puede ser el agente propulsor 134a, el agente propulsor 227 o una mezcla de los mismos. La disolución contiene preferiblemente de 80 a 99 por ciento en peso de agente propulsor, más preferiblemente de 88 a 98 por ciento en peso y lo más preferiblemente de 90 a 95 por ciento en peso, con respecto al peso total de la disolución en aerosol. El agente propulsor hidrofluorocarbonado es preferiblemente el único agente propulsor presente en las formulaciones de la invención.

Preferiblemente, la disolución de la presente invención está sustancialmente exenta de agente tensioactivo. A menudo se añaden agentes tensioactivos a las suspensiones para estabilizar la suspensión. Sin embargo, puesto que la formulación de la presente invención es una disolución, no se requiere un agente tensioactivo. No obstante, se pueden tolerar pequeñas cantidades sin que la formulación resulte negativamente afectada. Preferiblemente, la formulación contiene no más de 0, 0005 por ciento en peso de un agente tensioactivo con respecto al peso total de la disolución. Las formulaciones preferidas no contienen agente tensioactivo. Se cree que la presencia de una cantidad significativa de un agente tensioactivo es indeseable para las formulaciones de dipropionato de beclometasona en... [Seguir leyendo]

1. Un aerosol inhalable de disolución farmacéutica que comprende dipropionato de beclometasona, etanol y un agente propulsor seleccionado de entre 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano, 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano y una mezcla de los mismos, en donde el aerosol tiene unas gotitas con un tamaño que tiene un diámetro aerodinámico mediano másico de 0, 5-2, 0 μm, para uso en el tratamiento del asma en un paciente que no ha conseguido mantener una función pulmonar por encima del 60% del FEV1 de línea de base en respuesta a propionato de fluticasona inhalable y/o a una formulación inhalable que comprende dipropionato de beclometasona y un agente propulsor clorofluorocarbonado, al mantener la función pulmonar por encima del 60% del FEV1 de línea de base o reducir los casos de una función pulmonar que cae por debajo del 60% del FEV1 de línea de base.

2. Un aerosol inhalable de disolución farmacéutica para uso según la Reivindicación 1, que comprende de 0, 02 a 0, 6 por ciento en peso de dipropionato de beclometasona, de 1 a 20 por ciento en peso de etanol y de 80 a 99 por ciento en peso de agente propulsor, en donde los porcentajes en peso se basan en el peso total del aerosol de disolución.

3. Un aerosol inhalable de disolución farmacéutica para uso según la Reivindicación 1, que consiste esencialmente en dipropionato de beclometasona, etanol y un agente propulsor seleccionado de entre 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano, 15 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano y una mezcla de los mismos.

4. Un aerosol inhalable de disolución farmacéutica para uso según la Reivindicación 1, en donde el aerosol tiene unas gotitas con un tamaño que tiene un diámetro aerodinámico mediano másico de 0, 8-1, 2 μm.

5. Un aerosol inhalable de disolución farmacéutica para uso según la Reivindicación 1, para mantener la función

pulmonar por encima del 70% del FEV1 de línea de base o reducir los casos de una función pulmonar que cae por 20 debajo del 70% del FEV1 de línea de base.