Tratamiento dopaminérgico de alta potencia de deficiencias neurológicas asociadas con lesiones cerebrales.

El uso de la apomorfina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una función neurológica deteriorada que se origina de una lesión cerebral traumática (TBI).

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DESCRIPCIÓN

Tratamiento dopaminérgico de alta potencia de deficiencias neurológicas asociadas con lesiones cerebrales Referencia cruzada a solicitudes relacionadas La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de EEUU nº 60/455.405, presentada el 17 de marzo, 2003.

Campo de la invención La presente invención se refiere a los campos de la neurología y la neurorrehabilitación. En particular, la presente invención se refiere a tratamientos para restablecer una función neurológica deteriorada asociada con un lesión cerebral en un individuo.

Antecedentes de la invención Existen aproximadamente 1, 5 millones de nuevos casos anuales de lesiones en la cabeza en personas de EEUU. De estas, aproximadamente 300.000 son lo suficientemente graves como para requerir hospitalización, y de 50.000 a 75.000 acaban en un coma que dura más de dos semanas. Debido a los constantes avances en la medicina de emergencia eficaz, muchos pacientes que presentan una lesión cerebral debida a cualquiera de una diversidad de traumatismos sobrevivirán, pero se mantendrán en un estado alterado de conciencia grave, tal como un coma, el estado de inconsciencia más profundo, u otro estado de conciencia más emergente, pero alterado, tal como un estado vegetativo persistente (PVS) o un estado mínimamente consciente (MCS) . Estos pacientes no emergen al estado totalmente funcional de conciencia del ser y del entorno en el que se encontraban antes de la lesión cerebral. A veces, algunos pacientes pueden emerger de un estado de conciencia alterada concreto más profundo hacia un estado superior, o incluso a la conciencia normal. Sin embargo, aun con la emergencia a la conciencia total, no es raro que dichos individuos requieran alguna forma de neurorrehabilitación para mejorar o recuperar cualquiera de una serie de funciones neurológicas, tales como habilidades comunicativas, habilidades motoras, habilidades de memoria, y diversas otras funciones cognitivas que permiten el autocuidado, la movilidad y la ocupacionalidad. Evidentemente, los pacientes que están o que han emergido de un estado de conciencia gravemente alterado representan una significativa carga emocional, social y económica para sus familias y para la sociedad.

Se han propuesto diferentes intervenciones terapéuticas para ayudar a la recuperación funcional de pacientes en coma postraumático, pero los resultados no han sido concluyentes. Se han indicado algunos informes de casos que describen el uso de diferentes agentes farmacológicos en pacientes en coma postraumático, por ejemplo, utilizando formulaciones orales de levodopa y carbidopa (Haig et al., Arch. Phys. Med. Rehabil., 71:1081-1083 (1990) ) , bromocriptina (Passler et al., Arch. Phys. Med. Rehab., 82:311-315 (2001) ) , metilfenidato (Whyte et al., J. Head Trauma Rehabil., 17 (4) :284-299 (2002) ) , y amantidina (Wolf y Gleckman, Brain Injur y , 9 (5) : 487-493 (1995) ; Meythaler et al., J. Head Trauma Rehabil., 17 (1) : 300-314 (2002) ) . La necesidad de nuevas investigaciones clínicas sobre el coma y otros trastornos de estados alterados de la conciencia nunca ha sido mayor, puesto que los avances relativamente recientes en medicina han permitido la supervivencia de un mayor porcentaje de pacientes con lesión en la cabeza. Aún así, no existen opciones terapéuticas generalmente aceptadas para estimular la emergencia desde un estado alterado de la conciencia, o para estimular la neurorrehabilitación de pacientes con lesiones cerebrales. Tang, Y.P. et al., Eur. J Neurosci, 9: 1720-1727 (1997) , divulga el uso de la apomorfina inyectada por vía intraperitoneal en ratones que presentan una lesión cerebral traumática. Este estudio concluye que la apomorfina no tiene un efecto mejorador sobre los déficits de aprendizaje o memoria de los ratones estudiados.

Se ha sugerido que la duración del coma está directamente relacionada con la recuperación funcional, según se mide mediante cualquiera de una diversidad de escalas de discapacidad utilizadas para evaluar pacientes, es decir, cuanto más tiempo permanezca un paciente en un estado alterado de conciencia, más tiempo necesita el paciente de alguna forma de tratamiento neurorrehabilitador. Estos tratamientos neurorrehabilitadores no solo pueden tener el objetivo de devolver al paciente con una lesión cerebral a un estado de conciencia superior, preferiblemente normal, sino también de restablecer o mejorar cualquiera de una diversidad de funciones neurológicas que puedan haberse visto deterioradas debido a la lesión cerebral, tales como habilidades comunicativas (habla, escritura) , habilidades cognitivas (por ejemplo, razonamiento, memoria) y habilidades motoras (movimientos dirigidos, andar, correr, equilibrio) . Además, en años recientes, se han realizado nuevos e importantes descubrimientos que indican la capacidad de la red neural del cerebro en un paciente con traumatismos para autorreorganizarse, un mecanismo que se denomina de diversas formas como â??plasticidad neuralâ??, â??plasticidad axonalâ??, â??plasticidad adaptativaâ?? o â??plasticidad dependiente de la actividadâ??, en la que las interacciones entre las neuronas supervivientes pueden adoptar una nueva función o pueden reclutarse para restablecer una función neurológica perdida. Un tratamiento que estimule la emergencia de un paciente a un estado de conciencia superior también debería, en teoría, facilitar

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el proceso de neurorrehabilitación. Evidentemente, siguen siendo necesarias terapias eficaces para tratar la función neurológica deteriorada en pacientes que han sufrido una lesión cerebral.

Sumario de la invención La invención descrita en la presente aborda las anteriores necesidades y problemas proporcionando procedimientos y medios para tratar una función neurológica deteriorada en individuos que presentan una lesión cerebral traumática, que comprenden administrar al individuo el agente dopaminérgico de alta potencia apomorfina. Las funciones neurológicas deterioradas tratadas según la invención son el resultado de una lesión en el cerebro, tal como la que puede surgir de una lesión cerebral traumática (por ejemplo, como resultado de una caída sobre una superficie dura o un accidente de automóvil, un golpe en la cabeza) . En la presente también se describen composiciones para su uso en el tratamiento de un acontecimiento isquémico (por ejemplo, ictus) , un acontecimiento anóxico, un acontecimiento hipóxico, una lesión inducida por fármacos (por ejemplo, inducida por anestesia, sobredosis de fármacos, uso de fármacos ilegales) , o como resultado de una insuficiencia de órganos principales.

La función neurológica deteriorada asociada con una lesión cerebral que puede tratarse con los procedimientos y las composiciones según la invención incluye, pero no se limita a un estado de conciencia menor que el normal (por ejemplo, coma, estado cercano al coma, estado vegetativo, estado vegetativo persistente, estado mínimamente consciente) y/u otras funciones deterioradas que son funciones principalmente cognitivas (por ejemplo, además del estado de conciencia, la memoria, el reconocimiento de voces) , funciones principalmente sensoriales (por ejemplo, sensación táctil, sensación de frío-caliente, sensibilidad a la luz) , funciones principalmente motoras (por ejemplo, movimientos corporales dirigidos, andar, mantenimiento del equilibrio) , o una combinación de funciones neurológicas (complejas o integradas) (por ejemplo, hablar, escribir, el uso de herramientas, la capacidad de hacer funcionar aparatos) .

La invención proporciona el uso del agente dopaminérgico muy potente apomorfina para tratar una o más funciones neurológicas deterioradas asociadas con una lesión cerebral traumática en un individuo.

En una realización preferida, la apomorfina se administra a un individuo según la invención a una dosis en el intervalo de 30 a 200 mg de apomorfina diarios (mg/día) , más preferiblemente 48-128 mg/día. La dosificación diaria puede realizarse mediante una única inyección, inyecciones múltiples o una inyección continua o infusión de apomorfina a un individuo. Un régimen preferido para administrar la apomorfina a un individuo según la invención es administrar apomorfina a una velocidad de 4 a 8 mg por hora durante 12 a 16 horas diarias.

Preferiblemente, los tratamientos según la invención se aplican a un individuo durante no más de 18 a 24 meses, más preferiblemente durante no más de 12 a 18 meses, más preferiblemente durante no más de 6 a 12 meses, y lo más preferiblemente durante no más de 6 a 26 semanas. Los tratamientos... [Seguir leyendo]

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1. El uso de la apomorfina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una función neurológica deteriorada que se origina de una lesión cerebral traumática (TBI) .

2. El uso según la reivindicación 1, en el que dicha apomorfina es para la administración parenteral o la administración entérica a lo largo del canal alimentario.

3. El uso según la reivindicación 2, en el que dicha administración parenteral se selecciona del grupo que consiste en administración subcutánea, administración intravenosa, administración intramuscular, administración transdérmica, administración nasal, y administración por inhalación.

4. El uso según la reivindicación 2, en el que dicha apomorfina es para la administración parenteral en una única dosis utilizando un dispositivo de jeringa, o en una infusión continua utilizando una bomba.

5. El uso según la reivindicación 2, en el que dicha administración entérica se selecciona del grupo que consiste en administración oral, administracón sublingual, administración al estómago mediante un tubo, y administración rectal.

6. El uso según la reivindicación 1, en el que el tratamiento comprende también la administración de un agente dopaminérgico adicional seleccionado del grupo que consiste en L-dopa, bromocriptina, amantadina, pergolida, pramipexol, ropinirol, fenoldopamo, cabergolina, rotigotina, lisurida, talipexal, 7-OH DPAT, quinpirol, SKF-38393, y sus combinaciones.

7. El uso según la reivindicación 6, en el que dicho agente dopaminérgico adicional es L-dopa.

8. El uso según la reivindicación 7, en el que dicha L-dopa se administra a una dosis menor que 1000 mg/día.

9. El uso según la reivindicación 1, en el que dicha apomorfina es un único estereoisómero.

10. El uso según la reivindicación 1, en el que dicha apomorfina es una mezcla racémica de estereoisómeros.

11. El uso según la reivindicación 1, en el que dicha apomorfina es una sal de ácido.

12. El uso según la reivindicación 11, en el que dicho ácido se selecciona del grupo que consiste en HCl, HBr, ácido acético, y ácido láctico.

13. El uso según la reivindicación 11, en el que dicha apomorfina es hidrocloruro de apomorfina.

14. El uso según la reivindicación 1, en el que dicha apomorfina es para la administración en una cantidad de 12 a 200 mg/día.

15. El uso según la reivindicación 1, en el que dicha apomorfina es para la administración en una cantidad de 48 a 128 mg/día.

16. El uso según la reivindicación 14, en el que dicha cantidad de apomorfina es para la administración durante un periodo de 12 a 16 horas/día.

17. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento está en forma de un kit que comprende apomorfina en uno o más recipientes adaptados para su uso en una bomba para la infusión continua de dicha apomorfina, e instrucciones para administrar la apomorfina mediante una infusión continua con una bomba.

18. El uso según la reivindicación 17, en el que el kit comprende también dicha bomba para administrar dicha apomorfina en dichos uno o más recipientes.

19. El uso según la reivindicación 1, en el que dicha función neurológica deteriorada es una función cognitiva deteriorada, una función motora deteriorada, o una combinación de funciones cognitivas y motoras deterioradas.

20. El uso según la reivindicación 1, en el que dicha función neurológica deteriorada es un estado alterado de la conciencia (ACS) o amnesia.

21. El uso según la reivindicación 20, en el que dicho estado alterado de la conciencia es un trastorno de ACS.

22. El uso según la reivindicación 21, en el que dicho trastorno de ACS se selecciona del grupo que consiste en coma, estado cercano al coma, estado vegetativo, estado vegetativo persistente, y estado mínimamente consciente.

23. El uso según la reivindicación 21, en el que dicho tratamiento comprende administrar dicho medicamento en una cantidad y durante un periodo de tiempo suficiente para estimular una mejora en un patrón de conciencia 17 5

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dentro de un estado alterado de la conciencia, o un cambio desde un estado de conciencia inferior a otro superior.

24. El uso según la reivindicación 23, en el que dicha mejora viene indicada por una mejora en una función neurológica seleccionada del grupo que consiste en el ritmo circadiano, apertura de los ojos, movimientos dirigidos del ojo, movimientos dirigidos del cuerpo, respuesta a órdenes verbales, capacidad de comunicación, respuesta a estímulos sensoriales, y sus combinaciones.

25. El uso según la reivindicación 23, en el que dicha mejora es un cambio desde un estado de conciencia inferior a otro superior.

26. El uso según la reivindicación 25, en el que dicho estado de conciencia superior es el estado de conciencia total.

27. El uso según la reivindicación 23, en el que dicha mejora en un patrón o estado de conciencia se determina utilizando un protocolo seleccionado del grupo que consiste en la escala de resultado de Glasgow, la escala de resultado de Glasgow extendida (GOS-E) , la escala de Kennedy Johnson, la escala de puntuación de discapacidad, la escala de coma-estado cercano al coma, la escala de Ranchos Amigos, las impresiones clínicas de cambio, y sus combinaciones.

28. El uso según la reivindicación 1, en el que dicha TBI es el resultado de una caída sobre una superficie o un accidente de vehículo.

29. El uso según la reivindicación 1, en el que el tratamiento comprende la administración de dicho medicamento durante un periodo de tiempo suficiente para estimular una mejora en la independencia funcional del individuo.

30. El uso según la reivindicación 29, en el que dicha mejora en la independencia funcional de dicho individuo viene indicada por una capacidad de comunicación mejorada, una capacidad motora mejorada, una capacidad mejorada para el autocuidado diario, y sus combinaciones.

31. El uso según la reivindicación 1, en el que el tratamiento comprende también la administración de un agente dopaminérgico adicional.

32. El uso según la reivindicación 31, en el que dicho agente dopaminérgico adicional se selecciona del grupo que consiste en un agonista de dopamina, un inhibidor del transporte de dopamina, un inhibidor del metabolismo de dopamina, un precursor de dopamina, y sus combinaciones.

33. El uso según la reivindicación 31, en el que dicho agente dopaminérgico adicional es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica.

34. El uso según la reivindicación 31, en el que dicho agente dopaminérgico adicional se administra por vía parenteral o entérica.

35. El uso según la reivindicación 34, en el que dicha vía entérica es mediante un tubo nasoyeyunal o un tubo de gastrostomía.

36. El uso según la reivindicación 1, en el que el tratamiento comprende la administración de dicho medicamento junto con un agente antiemético.

37. El uso según la reivindicación 36, en el que dicho medicamento se coadministra, se administra de modo concurrente, o se administra de modo secuencial con dicho agente antiemético.

38. El uso según la reivindicación 37, en el que dicho medicamento se administra de modo secuencial después de la administración de dicho agente antiemético.

39. El uso según la reivindicación 36, en el que dicho agente antiemético se selecciona del grupo que consiste en un antagonista de dopamina periférico, un agente de fenotiazina, un agente de benzamida, un antagonista de serotonina, un antagonista de histamina, un depresor parasimpático, y un agente de meclizina.

40. El uso según la reivindicación 36, en el que dicho agente antiemético se selecciona del grupo que consiste en domperidona, proclorperizina, hidrocloruro de trimetilbenzamida, clormeprazina, proclorpemazina, y sus combinaciones.

41. El uso según la reivindicación 40, en el que dicho agente antiemético es domperidona.

42. El uso según la reivindicación 1, en el que el tratamiento comprende administrar dicho medicamento junto con un estimulante del sistema nervioso central seleccionado del grupo que consiste en pemolina, cafeína, anfetaminas, 18

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modafinilo, y sus combinaciones.

43. El uso según la reivindicación 1, en el que el tratamiento comprende administrar dicho medicamento en combinación con la aplicación a dicho individuo de al menos un estímulo sensorial.

44. El uso según la reivindicación 43, en el que dicho estímulo sensorial se selecciona del grupo que consiste en 5 luz, color, una escena visual, temperatura caliente, temperatura fría, estimulación táctil, un olor, un sabor, un sonido, y sus combinaciones.

45. El uso según la reivindicación 1, en el que el tratamiento comprende administrar dicho medicamento junto con un procedimiento para proporcionar estimulación eléctrica y/o magnética al cerebro, seleccionándose dicho procedimiento del grupo que consiste en la estimulación del nervio vago, estimulación del nervio craneal mediante ondas de pulsos eléctricos, neuromodulación utilizando un estímulo eléctrico pulsado, terapia electroconvulsiva, estimulación magnética transcraneal (TMS) , estimulación cerebral profunda (DBS) , y sus combinaciones.

46. El uso según la reivindicación 1, en el que el tratamiento comprende administrar dicho medicamento junto con hacer que dicho individuo realice o intente realizaar una tarea o ejercicio para restablecer una función neurológica deteriorada.