Tratamiento de la hipertensión portal usando L-ornitina y fenilacetato.

Una composición que comprende L-ornitina y al menos uno de entre fenilacetato y fenilbutirato,

para su uso en el tratamiento de una afección seleccionada entre hipertensión portal e hipertensión portal relacionada con hemorragia digestiva por rotura de varices esofágicas y ascitis en un sujeto, donde el sujeto sufre preferiblemente una enfermedad hepática, una enfermedad hepática crónica, cirrosis o una insuficiencia hepática aguda.

Tratamiento de la hipertensión portal usando L-ornitina y fenilacetato

ANTECEDENTES

Campo La presente solicitud se refiere a los campos de la química farmacéutica, la bioquímica y la medicina. Un aspecto se refiere al tratamiento y/o prevención de la hipertensión portal usando L-ornitina en combinación con al menos uno de entre fenilacetato y fenilbutirato. Otro aspecto se refiere a la recuperación de la función hepática en un paciente que sufre de hipertensión portal usando L-ornitina en combinación con al menos uno de entre fenilacetato y fenilbutirato.

Descripción de la técnica relacionada La hipertensión portal es un aumento de la presión sanguínea dentro de la vena porta y sus afluentes. Es una afección que puede desarrollarse en pacientes con enfermedad hepática como cirrosis y fibrosis hepática. La hipertensión portal también puede estar causada por cicatrización hepática, trombosis o formación de coágulos en la vena porta.

Diversas estrategias de prevención, tratamiento y gestión de la hipertensión portal están actualmente en desarrollo dependiente de la intensidad de los síntomas. Existe una necesidad de terapias adicionales para tratar las afecciones anteriores.

RESUMEN

Algunas realizaciones se refieren al tratamiento de la hipertensión portal en un sujeto, que comprende la administración al sujeto de L-ornitina en combinación con al menos uno de entre fenilacetato y fenilbutirato, reduciendo de este modo la hipertensión portal. En particular, la invención proporciona una composición que comprende L-ornitina y al menos uno de entre fenilacetato y fenilbutirato, para su uso en el tratamiento de la hipertensión portal, en el que el sujeto sufre preferiblemente una enfermedad hepática, una enfermedad hepática crónica, cirrosis o una insuficiencia hepática aguda.

Algunas realizaciones se refieren al retraso o reducción de la probabilidad de desarrollo de hipertensión portal en un sujeto, que comprende la administración al sujeto de L-ornitina en combinación con al menos uno de entre fenilacetato y fenilbutirato, retrasando de este modo la aparición de la hipertensión portal. En particular, la invención proporciona una composición que comprende L-ornitina y al menos uno de entre fenilacetato y fenilbutirato, para su uso en el retraso o reducción de la probabilidad de desarrollo de hipertensión portal, en el que el sujeto sufre preferiblemente una enfermedad hepática, una enfermedad hepática crónica, cirrosis o una insuficiencia hepática aguda.

Algunas realizaciones se refieren a la recuperación de la función hepática en un sujeto que presenta una mala función hepática, que comprende la administración al sujeto de L-ornitina en combinación con al menos uno de entre fenilacetato y fenilbutirato, reduciendo de este modo la hipertensión portal. En particular, la invención proporciona 45 una composición que comprende L-ornitina y al menos uno de entre fenilacetato y fenilbutirato para su uso en la recuperación de la función hepática en un sujeto, en el que el sujeto padece hipertensión portal.

Algunas realizaciones se refieren al tratamiento de la hemorragia digestiva por rotura de varices esofágicas en un sujeto que sufre hipertensión portal, que comprende la administración al sujeto de L-ornitina en combinación con al 50 menos uno de entre fenilacetato y fenilbutirato, reduciendo de este modo la hemorragia digestiva por rotura de varices esofágicas.

Algunas realizaciones se refieren al tratamiento de la ascitis en un sujeto que sufre hipertensión portal, que comprende la administración al sujeto de L-ornitina en combinación con al menos uno de entre fenilacetato y 55 fenilbutirato, reduciendo de este modo la ascitis.

En particular, la invención proporciona una composición que comprende L-ornitina y al menos uno de entre fenilacetato y fenilbutirato, para su uso en el tratamiento de la hipertensión relacionada con hemorragia digestiva por rotura de varices esofágicas o ascitis en un sujeto, donde el sujeto sufre preferiblemente una enfermedad hepática,

una enfermedad hepática crónica, cirrosis o una insuficiencia hepática aguda.

En algunas realizaciones, el sujeto sufre de hipertensión portal. En algunas realizaciones, el sujeto con hipertensión portal también sufre una enfermedad hepática, como la cirrosis. En algunas realizaciones, el sujeto sufre 5 enfermedad hepática. En algunas realizaciones, el sujeto con enfermedad hepática también sufre hipertensión portal. En algunas realizaciones, la enfermedad hepática en una enfermedad hepática crónica (por ejemplo, cirrosis)

o una insuficiencia hepática aguda. En algunas realizaciones, el tratamiento de la hipertensión portal se consigue reduciendo el nivel de citoquinas proinflamatorias en el sujeto. En algunas realizaciones, el tratamiento de la hipertensión portal se consigue aumentado la actividad óxido nítrico sintetasa endotelial. En algunas realizaciones, la 10 L-ornitina y el fenilacetato se administran como acetato de fenil L-ornitina. En algunos realizaciones, se administran al sujeto sales de L-ornitina fisiológicamente aceptables independientes y al menos uno de entre fenilacetato y fenilbutirato. En algunas realizaciones, la L-ornitina se administra como un aminoácido libre monomérico o una de sus sales fisiológicamente aceptable. En algunas realizaciones, al menos uno de entre fenilacetato y fenilbutirato se administra como fenilacetato sódico o fenilbutirato sódico. En algunas realizaciones, la administración es una administración oral, intravenosa, intraperitoneal, intragástrica o intravascular. En algunas realizaciones, mejorando la función hepática se reduce la hipertensión portal. En algunas realizaciones, la mejora de la función hepática comprende la mejora de la perfusión hepática. En algunas realizaciones, la dosis de la L-ornitina y el fenilacetato o fenilbutirato administrada está entre 20 g y 40 g.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Figura 1A-D. Expresión plasmática y de TNF-α: muestra que comparado con los controles pseudooperados, se observó A) un aumento significativo en plasma de TNF-α en ratas con ligadura del conducto biliar (LCB) (*p<0, 05) , que aumentaba notablemente mediante la administración de lipopolisacárido (LPS) (##p<0, 01) y mejoría mediante la 25 administración del tratamiento con L-ornitina fenilacetato (OF) ; B) un aumento significativo en el TNF-α en cerebro en ratas LCB (*p<0, 05) , que aumentaba notablemente mediante la administración de LPS (#p<0, 05) y mejoría mediante la administración de tratamiento OF ($p<0, 05) ; C) un aumento prácticamente significativo en la IL-6 en plasma de ratas LCB se observó mediante la administración de OF (##p<0, 01) y D) aunque se observó una tendencia similar en las concentraciones de IL-6 en cerebro con ratas LCB y la intervención del tratamiento con OF no conseguía alcanzar significación.

Figura 2A-B. Expresión de iNOS y NFkB en cerebro: se muestra que comparado con los controles pseudooperados, se observó A) un aumento significativo en la expresión de la proteína iNOS en cerebro en ratas LCB (***p<0, 01) , que mejoraba mediante la administración de OF ($p<0.01) y B) un aumento significativo en NFkB 35 en ratas con LCB (***p<0, 05) que también mejoraba mediante la administración de OF ($$$p<0, 01) . Estos se asociaron con una reducción significativa en el TNFα, IL-1β e IL-6 arterial y de cerebro en animales tratados con OF.

Figura 3A-B. Niveles de TNF-α en plasma y cerebro: se muestra que comparado con controles pseudooperados, se observó A) una elevación significativa en el nivel de TNF-α en plasma de ratas LCB, que se revertía mediante la administración de OF y B) una elevación significativa en el nivel de TNF-α en plasma de ratas LCB, que también se revertía mediante la administración de OF.

Figura 4A-C. Actividad y expresión de la proteína eNOS y expresión de la proteína iNOS: se muestra que comparado con controles pseudooperados se observó A) una disminución significativa en la actividad eNOS en 45 ratas LCB, que se revierte mediante la administración de OF; B) un aumento en la expresión de proteína eNOS en ratas LCB y C) un aumento significativo en la expresión de proteína iNOS en ratas LCB.

Figura 5A-C. Expresión de ADMA en plasma y de la proteína caveolina-1 cerebral: se muestra que comparado con controles pseudooperados se observó A) un aumento significativo en la ADMA en plasma en el plasma de ratas 50 LCB, que no se reducía significativamente tras la administración de OF, B) un aumento significativo en ADMA plasmática en homogeneizados de cerebro de ratas LCB, que se reducía significativamente... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende L-ornitina y al menos uno de entre fenilacetato y fenilbutirato, para su uso en el tratamiento de una afección seleccionada entre hipertensión portal e hipertensión portal relacionada con hemorragia digestiva por rotura de varices esofágicas y ascitis en un sujeto, donde el sujeto sufre preferiblemente una enfermedad hepática, una enfermedad hepática crónica, cirrosis o una insuficiencia hepática aguda.

2. Una composición que comprende L-ornitina y al menos uno de entre fenilacetato y fenilbutirato, para su uso en el retraso o reducción de la probabilidad de desarrollo de hipertensión portal en un sujeto, donde el sujeto sufre preferiblemente una enfermedad hepática, una enfermedad hepática crónica, cirrosis o una insuficiencia hepática aguda.

3. La composición para su uso según la reivindicación 1 o 2, en la que la composición está compuesta de L-ornitina 15 y fenilacetato o fenilbutirato en una dosis de entre 20 g y 40 g.

4. Una composición que comprende L-ornitina y al menos uno de entre fenilacetato y fenilbutirato para su uso en la recuperación de la función hepática en un sujeto, donde el sujeto padece hipertensión portal.

5. La composición para su uso según la reivindicación 4, en la que la recuperación de la función hepática reduce la hipertensión portal en el sujeto.

6. La composición para su uso según la reivindicación 4, donde la recuperación de la función hepática comprende aumentar la perfusión hepática. 25

7. La composición para su uso según la reivindicación 1, 2 o 4, donde el tratamiento de la hipertensión portal, el retraso o reducción de la probabilidad de aparición de hipertensión portal o la recuperación de la función hepática respectivamente se consigue reduciendo el nivel de citoquinas proinflamatorias o aumentando la actividad óxido nítrico sintetasa en el sujeto.

8. La composición para su uso según la reivindicación 1, 2 o 4, donde la composición comprende L-ornitina y fenilacetato, sales fisiológicamente aceptables independientes de dicha L-ornitina y al menos uno de entre fenilacetato y fenilbutirato, un aminoácido monomérico libre o una sal fisiológicamente aceptable de L-ornitina, fenilacetato sódico o fenilbutirato sódico.

9. La composición para su uso según la reivindicación 1, 2 o 4, donde dicha composición es para administración oral, intravenosa, intraperitoneal, intragástrica o intravascular, preferiblemente para administración oral o intravenosa.