Tratamiento de hemorragia traumática con oligopéptidos cortos.

Uso de al menos un tetrapéptido aislado o sintético seleccionado entre el grupo que consiste en LQGV,

AQGV y LAGV y derivados funcionales de los mismos, donde un resto de L-aminoácido está sustituido con un D-aminoácido, o una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento de un sujeto que padece o se cree que está padeciendo hemorragia por traumatismo.

Tratamiento de hemorragia traumática con oligopéptidos cortos.

Campo técnico La invención se refiere en líneas generales a biotecnología y medicina.

Antecedentes La lesión es la quinta causa principal de muerte en todo el mundo y se convertirá en la segunda causa principal en 2020. Ya es la causa principal de muerte en individuos con edad entre 5 y 45 años. La lesión de tráfico, la lesión autoinfligida, la violencia interpersonal (incluyendo guerras) , lesión relacionada con el trabajo, caídas, quemaduras, y desastres medioambientales contribuyen todos con su aporte.

La prevención primaria es el modo más eficaz de limitar las lesiones. La importancia de la educación, los controles técnicos, y el estado de derecho en prevención de lesiones no puede ser sobreestimada. Mueren casi tantos individuos de lesión de tráfico en Egipto como en los Estados Unidos, pero Egipto tiene un cuarto de la población y una décima parte de la cantidad de vehículos. No obstante, la mayoría de las lesiones en ambos países se pueden prevenir.

La prevención secundaria, la aplicación de cuidados críticos para evitar muerte y discapacidad después de una lesión, también es altamente eficaz. El coste del cuidado de traumatismos es bajo por años de vida ajustados por la calidad en comparación con los tratamientos en otras categorías de enfermedad común tales como enfermedad cardiovascular, apoplejía, o terapia de intervención contra el cáncer. Estos cuidados se proporcionan mejor en centros regionales. Los centros de trauma de Nivel 1 más grandes típicamente observan más de 5000 admisiones directas cada año y cuentan con personal todo el día con cirujanos de trauma, neurocirujanos, ortopedistas, anestesiólogos, y una serie completa de personal de apoyo. El trabajo de estos centros en el cuidado de los pacientes, la educación médica, y el desarrollo de nuevos conocimientos está dirigiendo una revolución internacional en la calidad del cuidado de lesiones.

Cada año, 1 de cada 7 americanos se lesiona de forma significativa. Dos tercios de estos, o 1 persona de cada 10 de la población de Estados Unidos, busca cuidados médicos para esa lesión, y 1 de cada 100 americanos es admitido en un hospital para cuidados por lesión cada año. Aproximadamente 1 de cada 10 pacientes admitidos por lesión, o 1 de cada 1000 americanos, recibe productos sanguíneos en el transcurso de sus cuidados por lesión. Estos individuos reciben del 10% al 15% de toda la sangre transfundida en los Estados Unidos.

La hemorragia severa y choque hemorrágico son causas comunes de morbilidad y mortalidad en pacientes críticamente enfermos en cuidados intensivos. Los pacientes en choque tienen macro y microcirculación alterada en diversos lechos tisulares. La perfusión esplácnica alterada desempeña una tarea importante en el desarrollo de disfunción multiorgánica debido a translocación bacteriana potenciada desde el intestino y activación de una cascada inflamatoria exacerbada. La perfusión esplácnica disminuida también conduce al bajo suministro de sangre a los órganos corriente abajo, tales como el hígado, conduciendo a disfunción hepática, que también contribuye a fallo multiorgánico después del choque.

Aproximadamente 156.000 personas mueren de lesión cada año en los Estados Unidos, y 93.000 de esas fatalidades implican traumatismo físico. La mitad de estos individuos mueren antes de alcanzar el hospital. Entre aquellos que alcanzan el hospital vivos y que morirán durante la admisión hospitalaria, el 80% muere en las primeras 24 horas después de la admisión. Las causas más frecuentes de muerte de pacientes que mueren en el terreno o en hospital son lesiones neurológica profunda y hemorragia incontrolada.

El control de la hemorragia es un aspecto crítico del cuidado de traumatismos. En el terreno, los vendajes, la presión directa, y los torniquetes controlan la hemorragia superficial y de extremidades. En el hospital, las imágenes de diagnóstico y la exploración quirúrgica permiten la rápida identificación de la mayoría de los demás sitios de hemorragia. Sin embargo, la identificación de sitios de lesión no siempre permite el control inmediato de la hemorragia. Lesiones tales como laceraciones hepáticas profundas y fracturas pélvicas con alteración del plexo venoso pélvico frecuentemente requieren taponamiento, y el control de la hemorragia se obtiene solamente de forma lenta. Estas lesiones pueden provocar sangrado extensivo y prolongado incluso en el hospital.

Los patrones de uso de sangre después de lesión traumática se determinan por los patrones de lesión, la velocidad de transporte a los cuidados quirúrgicos, y la disponibilidad de recursos en el centro quirúrgico. En la University of Mar y land R. Adams Cowley Shock Trauma Center en Baltimore durante el año 2000, el 91% de 5649 pacientes admitidos directamente desde la escena de la lesión no recibieron productos sanguíneos. Aproximadamente dos tercios del resto, 332 pacientes, recibieron 10 U de glóbulos rojos (RBC) o menos. Sin embargo, el 75% de los RBC administrados se proporcionaron a los 146 pacientes que recibieron más de 10 U y el 50% de todos los RBC usados se administraron a 68 pacientes, que recibieron más de 20 U de RBC cada uno. Por tanto, un grupo selecto de pacientes de traumatismo reciben transfusión, y es en estos pacientes que se está cambiando nuestras creencias acerca del uso de sangre y la reanimación y hacia el tratamiento de aquellos a los que está dirigida esta invención.

Los criterios decisivos para la decisión de reanimar o transfundir a un paciente que se sospecha que experimenta hemorragia por traumatismo son diversos y complejos (véase, por ejemplo, Critical Care, Management of Bleeding Following Major Trauma: a European Guideline, Publicado 04/02/2007, Donat R. Spahn; Vladimir Cerny; Timothy J. Coats; Jacques Duranteau; Enrique Fernandez-Mondejar; Giovanni Gordini; Philip F. Stahel; Beverley J. Hunt; Radko Komadina; Edmund Neugebauer; Yves Ozier; Louis Riddez; Arthur Schultz; Jean-Louis Vincent; Rolf Rossaint, http://www.medscape.com/viewarticle/554058 1 y siguientes) , sin embargo, en un cierto momento se decide si hay que reanimar y el modo de reanimar proporcionando a dichos pacientes RBC o plasma, plaquetas u otros productos sanguíneos.

Sumario de la invención En este documento se determina si la administración de oligopéptidos cortos tiene algún efecto sobre los parámetros funcionales inmunes nocivos después de hemorragia por traumatismo.

En este documento se describen métodos y medios asociados para tratar a un sujeto (por ejemplo, un mamífero tal como un ser humano) , que está experimentando, está diagnosticado como experimentando, o que se cree que está en riesgo de experimentar choque hemorrágico. Dichos métodos incluyen administrar, al sujeto de un modo médica y farmacéuticamente aceptable, un oligopéptido corto tal como AQGV y/o LQGV. Además de eso, la invención se refiere al uso de al menos un tetrapéptido aislado o sintético seleccionado entre el grupo que consiste en LQGV, AQGV y LAGV y derivados funcionales de los mismos donde un resto L-aminoacídico está sustituido con un Daminoácido, o una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento de un sujeto que padece o se cree que está padeciendo hemorragia por traumatismo. Dicho péptido preferiblemente se identificó por ensayo de al menos un péptido aislado o sintético en un modelo animal experimental de hemorragia por traumatismo y que demuestra que la administración de dicho péptido de ensayo después de la inducción de hemorragia por traumatismo reduce el nivel plasmático de al menos una citoquina pro-inflamatoria (por ejemplo, TNFalfa o IL-6 según se proporciona en este documento) en un animal sometido a hemorragia por traumatismo en comparación con un animal sometido a hemorragia por traumatismo al que no se ha proporcionado un péptido de ensayo. Dicho péptido consta de cuatro aminoácidos seleccionados entre el grupo que consiste en AQGV, LQGV o LAGV. También se proporciona el tratamiento con mezclas de péptidos, que comprenden al menos un péptido seleccionado entre el grupo de AQGV, LQGV o LAGV, y otro péptido. El otro péptido preferido se selecciona entre aquellos capaces de reducir los niveles de citoquinas proinflamatorias en un modelo animal de hemorragia por traumatismo o choque hemorrágico, tal como uno proporcionado en este documento. En una realización preferida de la invención, dicho tratamiento de hemorragia por traumatismo o choque hemorrágico también comprende proporcionar (reanimar o transfundir) a dichos sujetos sangre o productos sanguíneos tales como... [Seguir leyendo]

1. Uso de al menos un tetrapéptido aislado o sintético seleccionado entre el grupo que consiste en LQGV, AQGV y LAGV y derivados funcionales de los mismos, donde un resto de L-aminoácido está sustituido con un D-aminoácido,

o una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento de un sujeto que padece o se cree que está padeciendo hemorragia por traumatismo.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho péptido se selecciona entre el grupo que consiste en LQGV, AQGV y LAGV.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que comprende el uso de una mezcla de (i) un tetrapéptido seleccionado entre el grupo que consiste en LQGV, AQGV y LAGV y (i) un péptido adicional capaz de reducir los niveles de citoquinas pro-inflamatorias en un modelo animal de hemorragia por traumatismo o choque hemorrágico.

4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde dicho tetrapéptido es LQGV.

5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde dicho tetrapéptido es AQGV.

6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde dicho tetrapéptido es LAGV.

7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde dicho tratamiento de hemorragia por traumatismo también comprende proporcionar a dicho sujeto sangre o productos sanguíneos tales como glóbulos rojos (RBC) , plaquetas, plasma, o combinaciones de los mismos.