Tratamiento de estados patológicos pulmonares.

Agente que inhibe G-CSFR, en el que dicho agente es un anticuerpo específico para G-CSFR para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o una forma exacerbada de la misma en un sujeto.

Tratamiento de estados patológicos pulmonares

Campo La presente invención se refiere en general a agentes que inhiben la actividad del receptor de G-CSF, que interfieren con la señalización de G-CSF, para su uso en el tratamiento o la prevención o la mejora de otro modo de los efectos de enfermedades pulmonares caracterizadas por o asociadas con infiltración de neutrófilos y complicaciones que surgen de la misma.

Antecedentes Al final de la memoria descriptiva se enumeran detalles bibliográficos de referencias facilitadas en la memoria 15 descriptiva objeto.

La referencia a cualquier técnica anterior no es, y no debe considerarse como, un reconocimiento o cualquier forma de sugerencia de que esta técnica anterior forma parte del conocimiento general común en ningún país.

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una carga sanitaria global principal y se convertirá en la tercera mayor causa de muerte en el mundo hacia 2020 (Lopez y Murray, Nat Med 4 (11) : 1241-1243, 1998) . Una respuesta inflamatoria exagerada a agentes irritantes inhalados, en particular humo de cigarrillos, es la causa probable de una limitación del flujo de aire progresiva. Esta inflamación, donde los macrófagos y los neutrófilos son prominentes, conduce a estrés oxidativo, enfisema, fibrosis de vías respiratorias pequeñas e hipersecreción de moco. Sin embargo, la EPOC responde mal a los tratamientos antiinflamatorios actuales incluyendo glucocorticosteroides potentes que producen poco o ningún beneficio. Los pulmones con EPOC también pueden llegar a colonizarse con bacterias Gram negativas y Gram positivas que aceleran el deterioro de la función pulmonar y, junto con los virus y los contaminantes inhalados, son los agentes desencadenantes principales de exacerbaciones debilitantes recurrentes. Los pacientes con EPOC padecen exacerbaciones agudas recurrentes (EPOC-EA) producidas tanto por virus como por bacterias.

Los estudios de biopsia histológica y bronquial muestran que los pacientes con EPOC tienen un número aumentado de neutrófilos (Di Stefano et al, Am J Respir Crit Care Med 158 (4) :1277-1285, 1998; Retamales et al, Am J Respir Crit Care Med 164:469-473, 2001) . Además, el LLBA y el esputo de pacientes con EPOC tienen un marcado 35 aumento de neutrófilos (Pesci et al, Eur Respir J. 12 (2) :380-386, 1998; Keatings et al, Am J Respir Crit Care Med 153 (2) :530-534, 1996) . El número de neutrófilos en biopsias bronquiales y esputo inducido están correlacionados con la gravedad de la enfermedad de EPOC (Di Stefano et al, 1998 citado anteriormente, Keatings et al, 1996 citado anteriormente) y con la tasa de deterioro en la función pulmonar (Stanescu et al, Thorax 51 (3) :267-271, 1996) . Los neutrófilos secretan serina proteasas, incluyendo elastasa, catepsina G y proteasa-3 de neutrófilos, así como MMP-8 y MMP-9, que contribuyen a la destrucción alveolar y producen enfisema en animales de laboratorio (Stockely, Am J Respir Crit Care Med 160 (5 Pt 2) :S49-52, 1999; Barnes et al, Eur Respir J 22:672-688, 2003) . Los neutrófilos migran al tracto respiratorio bajo la dirección de factores quimiotácticos de neutrófilos, que incluyen IL-8 (Barnes et al, citado anteriormente 2003) . Las serina proteasas son estimulantes potentes de la hipersecreción de moco y pueden desempeñar un papel importante en la hipersecreción de moco observada en la bronquitis crónica (Sommerhoff et

al, J Clin Invest 85 (3) :682-289, 1990) .

Una citocina implicada en reacciones inflamatoria es el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) que se codifica por el gen CSF-3. G-CSF es un factor de crecimiento hematopoyético que regula la producción de granulocitos (Nicola et al, Nature 314:625, 1985; Metcalf, International Journal of Cancer 25:225, 1980; Nicola et al, Journal of Biological Chemistr y 258:9017, 1983) . G-CSF media sus efectos a través de la interacción con el receptor de G-CSF (G-CSFR, codificado por el gen CSFR-3) , un miembro de la superfamilia de receptores de citocinas de tipo I (Demetri et al, Blood 78:2791-2808, 1991) . Las principales acciones biológicas de G-CSF en seres humanos y ratones incluyen aumentar la producción y liberación de neutrófilos a partir de la médula ósea (Souza et al, Science 232:61, 1986; Lord et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9499-9503, 1989) , movilizar células progenitoras 55 hematopoyéticas desde la médula hacia la sangre periférica (Bungart et al, British Journal of Haematology 22:1156, 1990; de Haan et al, Blood 86:2986-2992, 1995; Roberts et al, Blood 89:2736-2744, 1997) y modular las funciones de diferenciación y efectoras de neutrófilos maduros (Yong et al, European Journal of Haematology 49:251-259, 1992; Colotta et al, Blood 80:2012-2020, 1992; Rex et al, Transfusion 35:605-611, 1995; Gericke et al, Journal of Leukocyte Biology 57:455-461, 1995; Xu et al, British Journal of Haematology 93:558-568, 1996; Yong, British Journal of Haematology 94:40-47, 1996; Jacob et al, Blood 92:353-361, 1998) . Se usa G-CSF para tratar neutropenia, así como para la movilización de células madre hematopoyéticas (CMH) para trasplante autólogo y alogénico de células madre (Welte et al, Blood 88:1907-1929, 1996) .

Existe una necesidad urgente e inmediata de desarrollar nuevos tratamientos para estados inflamatorios tales como 65 EPOC, sus formas exacerbadas tales como EPOC-EA y otras enfermedades pulmonares caracterizadas por o asociadas con infiltración de neutrófilos.

Sumario A lo largo de toda esta memoria descriptiva, a menos que el contexto requiera otra cosa, se entenderá que la palabra “comprender” o variaciones tales como “comprende” o “que comprende”, implican la inclusión de un elemento o número entero establecido o grupo de elementos o números enteros pero no la exclusión de ningún otro elemento o número entero o grupo de elementos o números enteros.

Se hace referencia a secuencias de nucleótidos y aminoácidos mediante un número identificador de secuencia (SEQ ID NO:) . Los SEQ ID NO: corresponden numéricamente a identificadores de secuencia <400>1 (SEQ ID NO: 1) , <400>2 (SEQ ID NO: 2) , etc. En la tabla 1 se proporciona un resumen de los identificadores de secuencia. Tras las reivindicaciones se proporciona una lista de secuencias.

En el presente documento se da a conocer el uso de antagonistas de la actividad de G-CSF, su receptor y/o que inhiben la expresión de genes que codifican para G-CSF o su receptor en el tratamiento de enfermedades o estados pulmonares caracterizados por o asociados con infiltración de neutrófilos. En particular, la presente invención contempla el uso de agentes que inhiben G-CSFR en el tratamiento de enfermedad pulmonar inflamatoria crónica (EPOC) mediada por el sistema inmunitario, formas exacerbadas de la misma tales como EPOC exacerbada aguda (EPOC-EA) . Las complicaciones que surgen de las mismas o las manifestaciones de las mismas incluyen bronquitis crónica, estrés oxidativo, enfisema, hipersecreción de moco, arritmias, cor pulmonale, neumonía y cáncer de pulmón.

La presente invención se basa en parte en la aclaración del papel de G-CSF en relación con EPOC o sus formas exacerbadas (por ejemplo EPOC-EA) o complicaciones de las mismas o manifestaciones de las mismas. Se propone que la inhibición de la actividad de G-CSF o G-CSFR de manera sistémica o local y/o la regulación por disminución de la expresión de un gen que codifica para un G-CSF o G-CSFR es útil en el tratamiento de estados pulmonares caracterizados por o asociados con infiltración de neutrófilos.

La referencia a “G-CSF” o su nombre completo “factor estimulante de colonias de granulocitos” incluye homólogos y derivados de G-CSF. Un “homólogo” o “derivado” incluye variantes polimórficas de G-CSF.

La referencia a “G-CSFR” o su nombre completo “receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos” incluye homólogos y derivados de G-CSFR. Un “homólogo” o “derivado” incluye variantes polimórficas de G-CSFR.

Por consiguiente, se da a conocer un método para el tratamiento de un estado pulmonar caracterizado por o asociado con infiltración de neutrófilos en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto una cantidad de un agente eficaz para inhibir la actividad de G-CSF o G-CSFR o inhibir la expresión del gen que codifica para G-CSF o G-CSFR.

En una realización particular, la invención proporciona un agente que inhibe G-CSFR, en el que dicho agente es un anticuerpo específico para G-CSFR para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o una forma exacerbada de la misma... [Seguir leyendo]

1. Agente que inhibe G-CSFR, en el que dicho agente es un anticuerpo específico para G-CSFR para su uso en el

tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o una forma exacerbada de la misma en un sujeto. 5

2. Agente para su uso según la reivindicación 1, en el que la forma exacerbada es EPOC exacerbada aguda (EPOC-EA) .

3. Agente para su uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el sujeto es un ser humano. 10

4. Agente para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho agente es para su uso con un agente terapéutico seleccionado de la lista que consiste en un agente antiinflamatorio, un broncodilatador y un antibiótico.

5. Agente para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.

6. Agente para su uso según la reivindicación 5, en el que el anticuerpo es un anticuerpo quimérico, humano o humanizado. 20

7. Agente para su uso según la reivindicación 5, en el que el anticuerpo es un anticuerpo humano.

8. Uso de un agente que inhibe G-CSFR, en el que dicho agente es un anticuerpo específico para G-CSFR, en la

fabricación de un medicamento para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o una forma 25 exacerbada de la misma en un sujeto.

9. Uso según la reivindicación 8, en el que la forma exacerbada es EPOC exacerbada aguda (EPOC-EA) .

10. Uso según la reivindicación 8 ó 9, en el que el sujeto es un ser humano. 30

11. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.

12. Uso según la reivindicación 11, en el que el anticuerpo es un anticuerpo quimérico, humano o humanizado. 35 13. Uso según la reivindicación 11, en el que el anticuerpo es un anticuerpo humano.