Tratamiento de enfermedades autoinmunes.

Un compuesto de fórmula la,**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

o un derivado de fosfato del mismo de la fórmula:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como único ingrediente activo en el tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica o uveítis.

Tratamiento de enfermedades autoinmunes Campo de la invención

La presente invención se relaciona con un amino alcohol y con derivados de fosfato del mismo, para ser usados en el tratamiento de enfermedades autoinmunes particulares, tales como esclerosis lateral amiotrófica y uveítis.

Antecedentes de la invención

La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria crónica del sistema nervioso central (SNC) con una causa fisiopatológica desconocida. Las manifestaciones clínicas están asociadas con la infiltración del sistema nervioso central por células inmunocompetentes. Poblaciones de células T específicas dirigidas a neuroantígenos, tales como la proteína básica mielina, pueden ser demostradas en la periferia. Esto sugiere la participación de una respuesta autoinmune en el desarrollo de la enfermedad. Aunque no existe un tratamiento específico para este trastorno autoinmune mediado por células T, los pacientes reciben terapia inmunosupresora incluyendo azatioprina y corticosteroides con el propósito de limitar la extensión del proceso inflamatorio. La terapia inmunosupresora de la esclerosis múltiple, sin embargo, es únicamente parcialmente efectiva, y en la mayoría de los casos únicamente ofrece un retraso en el progreso de la enfermedad a pesar del tratamiento antiinflamatorio e inmunosupresor.

Por lo tanto, existe la necesidad de otros agentes terapéuticos que sean efectivos en el tratamiento de la esclerosis múltiple y de otras enfermedades relacionadas incluidas aquellas que involucran daño al tejido nervioso periférico o central mediado por células T, tal como la neuritis periférica, la neuritis óptica y la esclerosis lateral amiotrófica.

Ahora se ha encontrado que un amino alcohol tal como el divulgado más adelante tiene un efecto benéfico en el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como esclerosis lateral amiotrófica (enfermedad de Lou Gehrig) o uveítis.

D5 (WO 2005/014525) describe moduladores de S1P con eficacia inmunosupresora que portan una estructura de núcleo de bifenilo rígido o, en algunos casos, biarilo rígido. Por lo tanto, los motivos moleculares tridimensionales de los compuestos del documento D5 son bastante diferentes de los compuestos de la presente invención.

Realizaciones

1. La invención proporciona por lo tanto un compuesto de fórmula la,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de fosfato del mismo de fórmula:

o

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como único Ingrediente activo para uso en el tratamiento de esclerosis lateral amlotrófica o uveítis.

2. La Invención proporciona además un compuesto para uso según la realización 1, que es un compuesto de fórmula

la:

la

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. La Invención proporciona además un compuesto para uso según la realización 1, que es un compuesto de la 10 fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. La invención también proporciona un compuesto para uso según la realización 2, en el que el tratamiento es

tratamiento de uveítis.

oroDorciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula la o

5. La invención también p H Q una sa| farmacéuticamente aceptable del mismo como único ingrediente activo,

un derivado de fosfato e más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables de los mismos,

según la realización 1, junto con un" /

para uso en un tratamiento según la re

, ,. , r r jo mmDuestos de fórmula (la), por ejemplo, éster mono-2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-

9°Hnmfon¡HoW nmnii'ni He ácido fosfórico, pueden ser preparados utilizando los procedimientos para sintetizar los

cóm^uestosfo^^rilados descritos por ejemplo, en WO 2005/021503 (ver, por ejemplo, las páginas 11 y 12). Los compuestos TosTornaaos u de \os derivados fosforilados de fórmula (la) pueden ser preparados con alta

compuestos ópticamente ^ ^ H¡nterd¡ng ^ ^ Synthes¡Si Vo|. ^ pp.1667. 1670

?20oT) Com^)1 eiemdÍo°un compuesto ópticamente activo de fórmula estructural (la), éster mono-2-amino-2-[4-(3- hpnriloxifpniltiol 2 Homfenilletil-propilo] de ácido fosfórico, puede ser preparado como se describe en el esquema

¡SÍSIS5»!**-'de Hinterdng et al-<2003) s"fra

a) Boí-anhídrido

b) Cloruro de o-Nilrobenzotlo C| AcBlanadintetilacehl

a) 1 equivalente del compuesto 1 y 1,2 equivalentes de Boc - anhídrido en dioxano/acetonitrilo o DMF/agua 15 (dependiendo de la solubilidad) + 1,2 equivalentes de NaOH 1 M en agua (temperatura ambiente, durante la noche).

bl 1 eauivalente de la etapa a) 1,5 equivalentes de cloruro de 2-nitrobenzoilo y 1,6 equivalentes de piridina en CH2CI2 (temperatura ambiente, durante la noche).

c) 1 equivalente de la etapa b), 3 equivalentes de acetonadimetilacetal y 0,1 equivalentes de p-TsOH*H20 en tolueno (95°C, 3 horas).

d) 1 equivalente de la etapa c) y 0,075 equivalentes de K2CO3 (en polvo) en MeOH/THF (1/1) (temperatura ambiente, 4 horas).

e) 1 equivalente de la etapa a), 6 equivalentes de tetrazol (recristalizado a partir de tolueno o de 0,45 M en CFI3CN) y 2 equivalentes de di-t-butildietilfosforamidita en THF seco (temperatura ambiente, 3 horas).

f) 5 equivalentes de H2O2 (30%) directamente en la mezcla de reacción de la etapa e) (0°C, 1 hora).

Aislamiento: se detiene la mezcla de reacción con tiosulfato de sodio (saturado en agua) y se extrae con acetato de etilo (3 x).

TFA/H20 95/5 (temperatura ambiente) 10 min*

Éster mono-{(S)-2-amino-4-[4-(3- benciloxi- fenilsulfanil)-2-cloro-fenil]-2-hidroximetil- butilo} de ácido fosfórico

Ester mono-[(R)-2-amino-4-[4-(3- benciloxi- fenilsulfanil)-2-cloro-fenil]-2-hidroximetil- butilo} de ácido fosfórico

Los compuestos de la invención pueden existir en forma libre o de sal, o como un hidrato. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen sales con ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato y bromhidrato, sales con ácidos orgánicos, tales como sales de acetato, trifluoroacetato, citrato, tartrato, 5 metanosulfonato.

Cuando los compuestos de la invención tienen uno o más centros asimétricos en la molécula, tales compuestos deben entenderse como aquellos que abarcan los distintos isómeros ópticos, así como racematos, diastereoisómeros y mezclas de los mismos.

El término "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto de la invención que, cuando se la administra a un paciente, es efectiva para tratar una enfermedad autoinmune, esto es, esclerosis lateral amiotrófica (enfermedad de Lou Gehrig) y uveítis. Con respecto al tratamiento de una enfermedad autoinmune, este incluye una reducción de los síntomas de la enfermedad, y cualquier otro de los indicadores conocidos en el arte que demuestren el tratamiento de la enfermedad autoinmune.

La utilidad de los compuestos de la invención en el tratamiento de las enfermedades, trastornos o condiciones como las especificadas aquí anteriormente, puede ser demostrada en métodos de prueba en animales así como en clínica, por ejemplo de acuerdo con los métodos descritos aquí más adelante. El modelo animal más ampliamente utilizado para esclerosis múltiple es encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), con base en características histopatológicas y clínicas compartidas con la enfermedad humana.

Métodos

Modelos animales: El modelo monofásico de encefalomielitis autoinmune experimental aguda (EAE) y la forma de recaída crónica se considera que son modelos animales instructivos para esclerosis múltiple. EAE puede ser inducida en animales susceptibles por medio de una sola inyección de tejido de SNC o MBP emulsionado en adyuvante completo de Freund en la base de la cola. Una enfermedad paralítica monofásica aguda aparece en cepas susceptibles de rata, por ejemplo, rata Wistar de Lewis, aproximadamente 8-11 días después de la sensibilización. Las ratas sintomáticas se recuperan dentro de los siguientes 7 días, pero en otras especies el ataque es usualmente letal. En los modelos de enfermedad de recaída crónica, las ratas experimentan... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula la,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 5 o un derivado de fosfato del mismo de la fórmula:

o

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como único ingrediente activo en el tratamiento de 10 esclerosis lateral amiotrófica o uveítis.

2. Un compuesto para uso según la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula Ia:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto para uso según la reivindicación 1, que es un compuesto de la fórmula:

o

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto para uso según la reivindicación 2, en el que el tratamiento es tratamiento de uveítis.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula la o un derivado de fosfato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como único ingrediente activo, como se define en la reivindicación

1, junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables de los mismos, para uso en un

tratamiento como se define en la reivindicación 1.