Tratamiento de enfermedad mediante trasplante de injertos no singénicos en desarrollo.

Uso de un injerto de órgano/tejido vascularizado pancreático de mamífero no humano para la fabricación de un medicamento para proporcionar una función pancreática a un sujeto mamífero,

en donde dicho injerto de órgano/tejido vascularizado pancreático está en un estadio del desarrollo correspondiente al de un órgano/tejido pancreático porcino en un estadio gestacional seleccionado de un intervalo de 42 a 56 días de gestación.

Tratamiento de enfermedad mediante trasplante de injertos no singénicos en desarrollo

La presente invención se refiere al uso de un injerto de tejido/órgano vascularizado pancreático de mamífero no humano para la fabricación de un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1.

La presente divulgación se refiere a métodos para proporcionar funciones específicas de tejido/órgano a un sujeto mediante el trasplante de órganos en desarrollo. Más particularmente, la presente divulgación se refiere a métodos para tratar enfermedades pancreáticas, hematológicas/metabólicas y pulmonares en mamíferos mediante trasplante de órganos/tejidos xenogénicos/alogénicos porcinos/humanos pancreáticos, linfoides/hematopoyéticos o pulmonares en desarrollo, respectivamente.

Las enfermedades pancreáticas tales como diabetes, enfermedades hematológicas/metabólicas tales como hemofilia A y enfermedad de Gaucher, y enfermedades pulmonares tales como insuficiencia pulmonar son enfermedades de gran impacto médico y económico para las que no están disponibles tratamientos satisfactorios/óptimos.

La diabetes es una enfermedad debilitante y potencialmente letal que se desarrolla en casi el 5 por ciento de la población mundial. Solamente en los Estados Unidos, se estima que 18 millones de personas tienen diabetes mellitus, y cada año se diagnostica la enfermedad a aproximadamente 1 millón de americanos de 2 años de edad o mayores. Es la sexta causa principal de muerte en los Estados Unidos y es responsable de más de 2. muertes al año. Las personas con diabetes tienen una escasez de insulina o una capacidad reducida para usar la insulina, la hormona que regula los niveles de glucosa en sangre. En los mamíferos el páncreas es responsable de la producción y secreción de insulina. La terapia convencional para diabetes, inyecciones diarias de insulina, no evita satisfactoriamente las consecuencias debilitantes y letales de esta enfermedad.

La insuficiencia pulmonar es una afección altamente debilitante y potencialmente letal que puede surgir de numerosos tipos de enfermedades, incluyendo fibrosis quística, enfisema, fibrosis pulmonar o hipertensión pulmonar. Aunque puede emplearse el trasplante de pulmón como un último recurso para tratar dichas enfermedades, hay un suministro insuficiente de órganos de donantes, muriendo un cuarto de los candidatos en la lista de espera y estando el límite para la inscripción con frecuencia establecido a los 6 años de edad. La mortalidad postoperatoria a los dos meses es de aproximadamente el 15 por ciento y está relacionada con disfunción del injerto, infección, complicaciones bronquiales. La supervivencia a los cinco años aún es solamente de aproximadamente el 5 por ciento.

El defecto genético que provoca la hemofilia A afecta a aproximadamente uno de cada 1. hombres. Debido a la deficiencia de coagulación resultante, las personas aquejadas con la enfermedad padecen episodios de sangrado grave debido a pequeñas lesiones, sangrado interno y hemorragia de las articulaciones, lo que conduce a artropatía, la causa principal de morbilidad en la hemofilia. Los niveles normales de factor VIII promedian entre 5 y 2 ng/ml de plasma sanguíneo (Mannucci, P. M. en Practical Laboratory Hematology, ed. Koepke, J. A., Churchill Livingstone, N. Y., pp: 347-371, 199); sin embargo, los pacientes que padecen hemofilia A de leve a moderada normalmente tienen niveles en plasma por debajo de 2-6 ng/ml, mientras que los niveles por debajo de aproximadamente 2 ng/ml dan como resultado hemofilia grave.

El tratamiento de enfermedades hematológicas/metabólicas tales como hemofilia A y enfermedad de Gaucher se efectúa generalmente mediante terapia de reemplazo enzimático. Sin embargo, la terapia de reemplazo enzimático tiene numerosas desventajas significativas, incluyendo la necesidad de administrar la enzima de reemplazo mediante inyección, un proceso doloroso, inconveniente y caro. La administración de dosis discontinuas de una enzima de reemplazo además no consigue alcanzar los niveles fisiológicos ajustados continuamente de la enzima de acuerdo con las necesidades fisiológicas, como se conseguirían por una población de células productoras de enzimas normales. Por lo tanto, la terapia de reemplazo enzimático de enfermedades hematológicos/metabólicas no consigue en muchos casos alcanzar un tratamiento de enfermedad satisfactorio/óptimo.

El trasplante de injertos pancreáticos o pulmonares completamente diferenciados de haplotipo coincidente de donantes de estadio postgestacional es un procedimiento médico, que salva vidas, elegido para reemplazar órganos lesionados o enfermos tales como páncreas o pulmón. Dicha modalidad de tratamiento, sin embargo, padece desventajas considerables. El trasplante alogénico de órganos/tejidos pancreáticos o pulmonares diferenciados es imposible de implementar en una gran cantidad de casos debido a la ausencia de disponibilidad de donantes de trasplante inmunológicamente coincidentes adecuados. Además, el uso de donantes humanos para proporcionar órganos/tejidos para trasplante con frecuencia presenta riesgos para la salud y dilemas éticos. Por lo tanto, un gran número de pacientes que se beneficiarían de otro modo del trasplante terapéutico sucumbe a enfermedades asociadas con la insuficiencia pancreática o pulmonar mientras esperan donantes de trasplante coincidentes. Además, incluso cuando se encuentran donantes de trasplante de haplotipo coincidente adecuado, generalmente se requieren tratamientos inmunosupresores permanentes y perjudiciales, tales como la administración diaria de ciclosporina A para evitar el rechazo del injerto. El uso de fármacos tales como ciclosporina A puede no ser deseable

pero el beneficio de un trasplante que salve una vida compensa el riesgo de tratamiento inmunosupresor. La terapia inmunosupresora no obstante es altamente indeseable debido a que esta provoca efectos secundarios graves tales como carcinogenicidad, nefrotoxicidad y susceptibilidad aumentada a infecciones oportunistas. Los tratamientos inmunosupresores contribuyen a las desventajas del trasplante alogénico ya que estos con frecuencia no tiene éxito en la prevención del rechazo a corto plazo, y son generalmente incapaces de evitar el rechazo a largo plazo. El rechazo agudo de injertos trasplantados es con frecuencia letal.

Un trasplante alternativo al aloinjerto implica el trasplante de xenoinjerto, es decir, trasplante de injertos derivados de animales, en particular injertos porcinos, que están bien establecidos como una alternativa animal potencial a los injertos humanos. Las grandes ventajas de usar xenoinjertos para el trasplante son su disponibilidad a petición para todos los pacientes que necesiten trasplante, así como evitar la carga médica y ética de recolectar injertos de donantes humanos vivos o muertos. Sin embargo, hasta la fecha, los injertos de órgano/tejido xenogénicos se han descartado para el trasplante humano debido a su incompatibilidad inmunológica hasta la fecha insalvable con receptores humanos.

Una estrategia potencialmente eficaz para tratar enfermedades resultantes de o asociadas con la actividad anómala de al menos una biomolécula (por ejemplo, enfermedades monogénicas, hematológicas, metabólicas) tales como la hemofilia A y enfermedad de Gaucher implicaría el trasplante de donante no singénico de órganos/tejidos linfoides, tales como el bazo, que son potencialmente capaces de generar niveles terapéuticos de diferentes productos génicos tales como factor VIII o glucocerebrosidasa que son respectivamente deficientes en dichas enfermedades. Como se ha descrito anteriormente, sin embargo, el estado de la técnica del trasplante terapéutico generalmente sigue estando asociado con desventajas críticas.

Por lo tanto, a la vista de los beneficios curativos potenciales únicos de la terapia de trasplante, hay claramente una necesidad urgente y duradera de órganos/tejidos no singénicos pancreáticos, pulmonares y linfoides/hematopoyéticos derivados de donantes que puedan obtenerse en cantidades suficientes, y que se toleren de forma óptima inmunológicamente, para hacer factible el trasplante terapéutico rutinario y óptimamente eficaz de dichos órganos/tejidos.

Una estrategia que se ha propuesto para conseguir este objetivo implica el uso de injertos de estadio gestacional para el trasplante. Dicho enfoque es prometedor ya que se ha mostrado que la tolerancia inmunológica a injertos derivados del tejido de estadio gestacional es mejor que a los injertos derivados de tejidos del estadio adulto (Dekel B. et al., 1997. Transplantation 64, 155; Dekel B. et al., 1997. Transplantation 64, 1541; Dekel B. et al., 1999. Int Immunol. 11, 1673; Hammerman MR., 2. Pediatr Nephrol. 14, 513). Además,... [Seguir leyendo]

1. Uso de un injerto de órgano/tejido vascularizado pancreático de mamífero no humano para la fabricación de un medicamento para proporcionar una función pancreática a un sujeto mamífero, en donde dicho injerto de órgano/tejido vascularizado pancreático está en un estadio del desarrollo correspondiente al de un órgano/tejido pancreático porcino en un estadio gestacional seleccionado de un intervalo de 42 a 56 días de gestación.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho injerto de órgano/tejido vascularizado pancreático no es singénico con el sujeto.

3. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho injerto de órgano/tejido vascularizado pancreático es xenogénico con el sujeto.

4. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho injerto de órgano/tejido vascularizado pancreático es de origen porcino.

5. El uso de la reivindicación 1, en el que el sujeto es un ser humano.

6. El uso de la reivindicación 1, en el que el sujeto tiene una actividad anómala de una biomolécula producida de forma natural por un páncreas de mamífero.

7. El uso de la reivindicación 1, en el que el sujeto tiene una actividad anómala de una biomolécula producida de forma natural por un islote pancreático de mamífero.

8. El uso de la reivindicación 6, en el que dicha biomolécula es insulina.

9. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho injerto de órgano/tejido vascularizado pancreático está en un estadio de desarrollo correspondiente al de un órgano/tejido pancreático porcino en un estadio gestacional de 56 días de gestación.