Terapia para trastornos neurológicos basada en baclofeno y acamprosato.

Composición que comprende baclofeno y acamprosato, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

para ser usada en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o en una enfermedad relacionada seleccionada de demencia senil de tipo EA (SDAT, por su nombre en inglés), demencia con cuerpos de Lewy, deterioro cognitivo leve (MCI, por su nombre en inglés) y deterioro de la memoria asociado a la edad (AAMI, por su nombre en inglés).

Terapia para trastornos neurológicos basada en baclofeno y acamprosato.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a combinaciones para el tratamiento de enfermedades y trastornos neurológicos. Más específicamente, la presente invención se refiere a una nueva politerapia para trastornos neurológicos, basada en una combinación de baclofeno y acamprosato.

Antecedentes de la invención La enfermedad de Alzheimer (EA) es el prototipo de demencia cortical caracterizado por un déficit de memoria junto con disfasia (trastorno del lenguaje en el que existe una alteración de la expresión y de la comprensión del lenguaje) , dispraxia (incapacidad para coordinar y realizar determinados movimientos y gestos intencionales en ausencia de deficiencias motoras o sensoriales) y agnosia (capacidad para reconocer objetos, personas, sonidos, formas, u olores) atribuibles a la participación de las áreas de asociación corticales. También pueden estar implicados síntomas especiales tales como paraparesia espástica (debilidad que afecta a las extremidades inferiores) (1-4) .

La incidencia de la enfermedad de Alzheimer aumenta drásticamente con la edad. La EA es en la actualidad la causa más frecuente de demencia. Desde el punto de vista clínico se caracteriza por un deterioro global de la función cognitiva que progresa lentamente y que deja a los pacientes en fase terminal condenados a la cama, incontinentes y dependientes de los cuidados de custodia. La muerte se produce, como promedio, 9 años después del diagnóstico (5) .

La tasa de incidencia de la EA aumenta drásticamente con la edad. Las proyecciones demográficas de las Naciones Unidas estiman que el número de personas mayores de 80 años se acercará a 370 millones hacia el año 2050. En la actualidad se estima que un 50 % de las personas mayores de 85 años de edad padecen la EA. Por lo tanto, más de 100 millones de personas en todo el mundo padecerán demencia en 50 años. El gran número de personas que necesitan cuidados constantes y otros servicios repercutirá gravemente sobre los recursos médicos, económicos y humanos (6) .

El deterioro de la memoria es la característica temprana de la enfermedad e implica a la memoria episódica (memoria para sucesos del día a día) . La memoria semántica (memoria para el significado verbal y visual) está implicada posteriormente en la enfermedad. Por el contrario, se conservan durante más tiempo la memoria de trabajo (memoria a corto plazo que implica las estructuras y los procedimientos usados para almacenar y manipular temporalmente la información) y la memoria procedimental (memoria inconsciente que es la memoria a largo plazo de competencias y procedimientos) . A medida que progresa la enfermedad, aparecen otras características de deterioro del lenguaje, déficits de percepción visual y espacial, agnosias y apraxias.

El cuadro clínico clásico de la enfermedad de Alzheimer es suficientemente característico como para permitir la identificación en aproximadamente un 80 % de los casos (7) . Sin embargo, existe heterogeneidad clínica y esto no sólo es importante para el tratamiento clínico, sino que proporciona la implicación adicional de tratamientos farmacológicos específicos para formas funcionalmente diferentes (8) .

El distintivo patológico de la EA incluye placas amiloides que contienen 1-amiloides (A1) , ovillos neurofibrilares (NFT) que contienen la proteína τ, y disfunción y pérdida neuronal y sináptica (9-11) . Durante la última década se han propuesto dos hipótesis principales sobre la causa de la EA: la «hipótesis de la cascada de amiloides», que establece que el proceso neurodegenerativo es una serie de sucesos desencadenados por el procesamiento anómalo de la proteína precursora de amiloides (APP) (12) , y la «hipótesis de la degeneración del citoesqueleto neuronal» (13) , que propone que los cambios del citoesqueleto son los sucesos desencadenantes. La teoría más ampliamente aceptada que explica la progresión de la EA sigue siendo la hipótesis de la cascada de amiloides (14-16) y los investigadores de la EA se han centrado principalmente en la determinación de los mecanismos que subyacen a la toxicidad asociada con las proteínas A1. La permeabilidad y remodelación microvasculares, la angiogénesis aberrante, y la descomposición de la barrera hematoencefálica se han identificado como sucesos clave que contribuyen a la toxicidad de la APP en la cascada de amiloides (17) . Por el contrario, la proteína τ ha recibido mucha menos atención por parte de la industria farmacéutica que los amiloides debido a cuestiones tanto de fundamento como prácticas. Además, el cambio en la densidad sináptica es la lesión patológica que se correlaciona con el deterioro cognitivo mejor que con los otros dos. Los estudios han revelado que la enfermedad amiloide parece progresar de una manera específica de neurotransmisor, en la que las terminaciones colinérgicas aparecen como las más vulnerables, seguidas de las terminaciones glutamatérgicas y finalmente de las terminaciones GABAérgicas (11) . El glutamato es el neurotransmisor excitador más abundante del sistema nervioso de los mamíferos. En las afecciones patológicas, su acumulación anómala en la hendidura sináptica lleva a la hiperactivación de los receptores de glutamato (18) . La acumulación anómala de glutamato en la hendidura sináptica lleva a la hiperactivación de los receptores de glutamato cuyo resultado son procesos patológicos y finalmente la muerte de las células neuronales. Este proceso, denominado excitotoxicidad, se observa normalmente en los tejidos neuronales durante los trastornos neurológicos agudos y crónicos.

Cada vez es más evidente que la excitotoxicidad está implicada en la patogenia de muchos trastornos de diversa causa, tales como: lesión de la médula espinal, apoplejía, lesión cerebral traumática, hipoacusia, alcoholismo y síndrome de abstinencia alcohólica, neuropatía alcohólica, o dolor neuropático, así como enfermedades neurodegenerativas tales como esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson, y enfermedad de Huntington (19-21) . El desarrollo de tratamientos eficaces contra estas enfermedades sigue siendo uno de los principales problemas de salud pública debido a su incidencia, así como a la falta de tratamientos curativos.

Se usan dos tipos de medicamentos para mejorar o retrasar los síntomas de la EA, que se basan en algunos moduladores de la acetilcolinesterasa y bloqueadores de los receptores NMDA de glutamato (26-27) .

Para contrarrestar la excitotoxicidad, se han analizado los antagonistas de NMDAR que se dirigen a distintos sitios de este receptor. Los antagonistas acompetitivos de NMDAR se dirigen al poro del canal iónico, reduciendo de este modo la entrada de calcio en las neuronas postsinápticas. Algunos de ellos han llegado a autorizarse. Como ejemplo, la memantina está autorizada actualmente para la enfermedad de Alzheimer moderada o grave. Se ha analizado desde el punto de vista clínico en otras indicaciones que incluyen un componente de excitotoxicidad, tal como dependencia del alcohol (fase II) , esclerosis lateral amiotrófica (fase III) , demencia asociada al párkinson (fase II) , epilepsia, enfermedad de Huntington (fase IV) , esclerosis múltiple (fase IV) , enfermedad de Parkinson (fase IV) y lesión cerebral traumática (fase IV) . Esta molécula, sin embargo, proporciona poco beneficio en la mayoría de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, ya que solo tiene efectos sintomáticos modestos. Otra estrategia para limitar la excitotoxicidad consiste en la inhibición de la liberación presináptica de glutamato. El riluzol, autorizado actualmente para la esclerosis lateral amiotrófica, mostró resultados alentadores en los modelos de isquemia y de lesión cerebral traumática (22-25) . En la actualidad se está analizando en ensayos de fase II con esclerosis múltiple temprana, con enfermedad de Parkinson (no muestra ningún resultado mejor que el placebo) , así como con lesión de la médula espinal. En 1995, el fármaco alcanzó el estatus de fármaco huérfano para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica y en 1996 para el tratamiento de la enfermedad de Huntington. Para el tratamiento de la depresión, en el documento US2010076075 también se ha sugerido el uso de antagonistas del receptor de tipo NMDA tales como memantina, felbamato, acamprosato y MRZ 2/579.

Las patentes internacionales WO2009133128, WO2009133141, WO2009133142 y WO2011054759 describen combinaciones de fármacos para ser usadas en el tratamiento de la EA. A pesar de la investigación activa en esta área, todavía existe la necesidad de tratamientos eficaces alternativos... [Seguir leyendo]

1. Composición que comprende baclofeno y acamprosato, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para ser usada en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o en una enfermedad relacionada seleccionada de demencia senil de tipo EA (SDAT, por su nombre en inglés) , demencia con cuerpos de Lewy, deterioro cognitivo leve (MCI, por su nombre en inglés) y deterioro de la memoria asociado a la edad (AAMI, por su nombre en inglés) .

2. Composición para ser usada de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende adicionalmente al menos un compuesto más seleccionado del grupo que consiste en sulfisoxazol, metimazol, prilocaína, difilina, quinacrina, carbenoxolona, ácido aminocaproico, cabergolina, dietilcarbamazina, cinacalcet, cinarizina, eplerenona, fenoldopam, leflunomida, levosimendán, sulodexida, terbinafina, zonisamida, etomidato, fenformina, trimetazidina, mexiletina, ifenprodilo, moxifloxacina, bromocriptina o torasemida, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. Composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que comprende al menos: baclofeno y acamprosato, baclofeno y acamprosato y dietilcarbamazina, baclofeno y acamprosato y cinacalcet, baclofeno y acamprosato y sulfisoxazol, baclofeno y acamprosato y torasemida, baclofeno y acamprosato e ifenprodilo, baclofeno y acamprosato y mexiletina, baclofeno y acamprosato y eplerenona, baclofeno y acamprosato y levosimendán, baclofeno y acamprosato y terbinafina, o baclofeno y acamprosato y leflunomida,

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

4. Composición para ser usada de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende al menos:

- Baclofeno, acamprosato y donepezilo,

- Baclofeno, acamprosato y rivastigmina o

- Baclofeno, acamprosato y memantina,

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

5. Composición para ser usada de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende baclofeno y acamprosato como los únicos agentes activos.

6. Composición para ser usada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde los compuestos están mezclados con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. Composición para ser usada de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en donde los compuestos se formulan o se administran juntos, por separado o secuencialmente.

8. Composición para ser usada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde los compuestos se administran repetidamente al sujeto.

9. Composición para ser usada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la relación acamprosato/baclofeno (p:p) está comprendida entre 0, 05 y 1000.

10. Composición para ser usada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la dosis de baclofeno es de menos de 100 mg/día.

11. Composición para ser usada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la dosis de acamprosato es inferior a 1000 mg/día.

12. Composición para ser usada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde se usa una sal

cálcica de acamprosato.

13. Baclofeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con al menos acamprosato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser usado en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o en una enfermedad relacionada seleccionada de demencia senil de tipo EA (SDAT) , demencia con cuerpos de

Lewy, deterioro cognitivo leve (MCI) y deterioro de la memoria asociado a la edad (AAMI) .

14. Baclofeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con al menos acamprosato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser usado en la mejora de los síntomas cognitivos en un sujeto que padece, que está predispuesto, o se sospecha que padece, la enfermedad de Alzheimer.

15. Baclofeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en politerapia con al menos acamprosato, o una

sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser usado en la protección de las células neuronales contra la toxicidad por β-amiloides y/o glutamato, en un sujeto que padece, que está predispuesto, o se sospecha que padece, la enfermedad de Alzheimer.

16. Composición que comprende baclofeno, acamprosato y donepezilo, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

17. Composición para ser usada de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la dosis de acamprosato está comprendida entre 1 y 400 mg/día, preferiblemente entre 1 y 200 mg/día.

18. Composición para ser usada de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la dosis del acamprosato está comprendida entre 1 y 50 mg/día.