Terapia de combinación de Zn/trimetoprim.

Una composición antiviral que comprende cinc y trimetoprim, en la que la relación de peso de cinc con respecto a trimetoprim es de 1:3 a 1:7.

Terapia de combinación de Zn/trimetoprim

La infección por virus de las vías respiratorias superiores es quizás la infección más común en el ser humano. Una variedad de agentes están asociados a infecciones virales agudas de las vías respiratorias (IVVR) que incluyen picornavirus (rinovirus, lo más comúnmente) , coronavirus, virus respiratorio sincitial (VRS) , gripe A y B, virus paragripales y adenovirus. Los síndromes clínicos de la variedad de IVVR agudas oscilan de enfermedades leves, tales como el resfriado común, a afecciones graves potencialmente mortales, tales como infección por gripe A grave.

La importancia de las IVVR es inmensa. Hay considerables costes asociados a las IVVR en términos de disminución de la productividad y tiempo perdido de trabajo o escuela, visitas a profesionales sanitarios y cantidad de fármacos recetados. Datos recientes sugieren que el coste anual total de las IVVR en los Estados Unidos es 25 billones de dólares [Fendrick AM, y col., Value in Health 2001; 4:412]. Aproximadamente 500 millones de episodios de IVVR se producen cada año en los EE.UU., representando 84 millones de visitas a profesionales clínicos [arriba]. Otro factor importante que contribuye al impacto de las IVVR es el uso inapropiado de antibióticos. Esto se suma significativamente al coste de tratamiento y a la creciente prevalencia de bacterias resistentes a los antibióticos.

Además, se ha estimado que los posibles efectos de la siguiente pandemia de la gripe en los Estados Unidos producirá

89.000 a 207.000 muertes, 314.000 a 734.000 hospitalizaciones, 18 a 42 millones de visitas ambulatorias y 20 a 47 millones de enfermedades adicionales (Fendrick AM, 2001) . Pacientes en alto riesgo (15 % de la población) representarían aproximadamente el 84 % de todas las muertes. El impacto económico estimado es 71, 3 a 166, 5 billones de dólares americanos, excluyendo las alteraciones al comercio y la sociedad (Meltzer MI, y col., Emerging Infectious Diseases 5: 659-671; 1999) .

Actualmente, la vacunación se aplica para prevenir tales pandemias y reducir costes. Se necesita un cupo del 60 % para ser económicamente viable. Esto no se consigue fácilmente y puede no ser posible dentro del tiempo requerido para la eficacia de la vacuna, especialmente si se requieren dos dosis de vacuna.

Así, existe la necesidad de un tratamiento que sea eficaz cuando llega la enfermedad vírica, que se administre fácilmente, sea de acción rápida y termine la enfermedad en un corto tiempo.

Se ha usado cinc para tratar el resfriado común (Turner R B, y col., Clin Infect Dis 2000, 31: 1202-1208) . El cinc afecta la replicación viral cuanto está presente en un sujeto en una concentración de 0, 05 mmolar, pero se cree que es eficaz si se administra solo en el plazo de las 24 horas desde el inicio de la enfermedad (George A. Eby. Handbook for Curing the Common Cold, George Eby Research, Austin, Texas USA, 1994, 9-24) .

El trimetoprim es un potente inhibidor metabólico de la reductasa del ácido dihidrofólico bacteriana y un agente antibacteriano altamente activo contra cepas resistentes a otros antibióticos frecuentemente usados, tales como antibióticos de β-lactama (M. Fresta, y col., Antimicrob. Agents Chemother. 40 (12) 1996, 2865) . El trimetoprim es un derivado de pirimidina que inhibe competitivamente la producción de dihidrofolato reductasa que bloquea la síntesis de timidina, esencial para la formación de ADN, y en efecto produce alteración en la membrana celular. Así, el trimetoprim es un candidato para conferir unión viral a la pared celular para endocitosis. Se cree que los derivados de pirimidina y pirimidinilo inhiben la transmisión viral (E De Clercq, Nature Reviews, diciembre de 2006, vol 5, 1015-1025) .

Se ha informado que los complejos metálicos de trimetoprim con iones de metales cobre, cadmio y cinc muestran actividad antibacteriana (B. Simó y col., Journal of Inorganic Biochemistr y , 81 (2000) , 275-283) . Se han propuesto preparaciones antibacterianas que comprenden un gran número de agentes que incluyen, entre otros, trimetoprim (véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. nº 6.911.525 y 6.518.252, publicaciones de solicitud de patente de EE.UU. nº 2004/0071757 y 20040071757) , pero ninguna desvela específicamente una combinación de trimetoprim-cinc.

Los virus respiratorios son virus de ARN que se replican en los ribosomas en los que los aminoácidos están presentes para el proceso de replicación. La inhibición de tal administración produciría la obstaculización de la replicación viral. El alterar la función del ADN de una forma subclínica tendría un impacto sobre el virus, pero no sobre la célula humana. Un enfoque tal prevendría la replicación viral y vencería el posible desarrollo de cepas mutantes que pueden ser más difíciles de tratar (véase E De Clercq, 2006, que informa que puede necesitarse una terapia combinada tal con sus posibles efectos secundarios y costes) .

Hasta la fecha no se ha informado de tal terapia combinada.

Un tratamiento simplemente administrado, fácilmente y económicamente disponible para una infección viral, particularmente una infección viral respiratoria que provoca la recuperación completa, o incluso parcial, dentro de un corto espacio de tiempo sería inestimable, no solo para devolver la salud al paciente, sino también para prevenir la elevada probabilidad de infecciones oportunistas.

Por tanto, en un primer aspecto de la invención se proporciona una composición antiviral que comprende cinc y trimetoprim, en la que la relación de peso de cinc con respecto a trimetoprim es de 1:3 a 1:7.

Se ha encontrado sorprendentemente que una composición antiviral que comprende cinc y trimetoprim es altamente eficaz en el tratamiento de tanto infección viral de las vías respiratorias moderada como grave, reduciendo la morbilidad y mortalidad, y se ha mostrado que es eficaz cuando se administra en cualquier momento durante el proceso de enfermedad, acortando la duración de la enfermedad. Esta combinación de cinc y trimetoprim es prometedora para la prevención de infecciones por gripe pandémica y sus devastadoras consecuencias, y reducir la carga económica de las epidemias.

Se encuentra que las composiciones de cinc y trimetoprim inventivas son sorprendentemente eficaces contra varios tipos diferentes de infección viral, por ejemplo, una infección viral aguda de las vías respiratorias que incluye un picornavirus, tal como un rinovirus, un coronavirus, virus respiratorio sincitial, un virus de la gripe, tal como, por ejemplo, gripe A y B, un virus paragripal, adenovirus, o una infección viral de uno o más del corazón, los músculos, el hígado y la piel. Será evidente para aquellos expertos en la materia que hay varios sitios diana in vivo de actividad. Por ejemplo, además del aparato respiratorio superior o inferior, las vías respiratorias y los pulmones, el enfoque inventivo también puede aplicarse a infecciones virales de otros órganos tales como el corazón, los músculos, el hígado y la piel. Se encuentra que la composición inventiva es eficaz en provocar un final a la gripe y sus subtipos y/o en acortar la duración de la enfermedad.

Preferentemente, el sujeto es un mamífero humano o animal, más preferentemente humano. La composición tiene un efecto antiviral en un sujeto in vivo.

En una realización específica, la composición comprende entre aproximadamente 0, 1 y 200 mg de cinc y entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 1000 mg de trimetoprim.

La composición puede comprender diferentes cantidades de cinc y trimetoprim, dependiendo de la indicación clínica y la cantidad de composición que vaya a administrarse al sujeto en necesidad, mientras que se mantiene la relación de peso de cinc y trimetoprim de entre aproximadamente 1:3 y aproximadamente 1:7.

Por ejemplo, la composición de cinc y trimetoprim puede comprender una relación de peso de aproximadamente 0, 1-5 mg de cinc : aproximadamente 0, 5-28 mg de trimetoprim, o 18 mg de cinc : 82 mg de trimetoprim, o 72 mg de cinc : 328 mg de trimetoprim, o 150 mg de cinc : 650 mg de trimetoprim, o 0, 18 mg de cinc : 1 mg de trimetoprim, o de aproximadamente 16-200 mg de cinc : aproximadamente 50-1000 mg de trimetoprim, o aproximadamente 0, 1-200 mg de cinc: aproximadamente 50-1000 mg de trimetoprim.

Por ejemplo, la composición de cinc y trimetoprim puede comprender aproximadamente 0, 1-5 mg de cinc y aproximadamente 0, 5-28 mg de trimetoprim, o 18 mg de cinc y 82 mg de trimetoprim, o 72 mg de cinc y 328 mg de trimetoprim, o 150 mg de cinc y 650 mg de trimetoprim, o 0, 18 mg de cinc y 1 mg de trimetoprim, o de aproximadamente 16-200 mg de cinc y aproximadamente 50-1000 mg de... [Seguir leyendo]

1. Una composición antiviral que comprende cinc y trimetoprim, en la que la relación de peso de cinc con respecto a trimetoprim es de 1:3 a 1:7.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición comprende entre aproximadamente 0, 1 mg y 200 mg 5 de cinc y entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 1000 mg de trimetoprim.

3. La composición de cualquier reivindicación precedente, en la que se aplica uno cualquiera o más de lo siguiente:

a) la composición comprende además uno o más de: un adyuvante, un excipiente, un tampón, un vehículo, una matriz, un aglutinante, un material de recubrimiento, un analgésico, una vitamina, un edulcorante, un sabor, un vehículo de liberación sostenida y un agente terapéutico adicional;

b) la composición se formula como una medicación de liberación prolongada, un fluido inyectable, un aerosol, un gel, una píldora, una cápsula, una pastilla para chupar, una gárgara, una gota nasal, un colirio, un jarabe, un comprimido disolvible, un comprimido entéricamente recubierto, una aplicación dérmica o un parche transdérmico;

c) la composición comprende una sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera o más de: cinc, trimetoprim, y una mezcla de cinc y trimetoprim, y en la que opcionalmente:

i) la sal de cinc es una o más de: C14H18N4O3·ZnSO4, C14H18N4O3·ZnO14H22C12, ZnO6H10C4·ZnO14H22C12 y C14H18N4O3·ZnO14H22C12, o un derivado de las mismas, y/o ii) la sal de cinc es una o más de: sulfato de cinc, acetato de cinc y gluconato de cinc, y

d) la composición comprende un complejo de cinc y trimetoprim.

4. La composición de cualquier reivindicación precedente, para su uso en el tratamiento de una infección viral en un 20 sujeto.

5. El uso de la composición de cualquier reivindicación precedente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección viral en un sujeto.

6. La composición de la reivindicación 4 o el uso de la reivindicación 5, en los que la infección viral es una o más de: una infección respiratoria viral, una infección viral aguda de las vías respiratorias, un picornavirus, rinovirus, un coronavirus,

virus respiratorio sincitial, un virus de la gripe, un virus paragripal, adenovirus, una infección viral del corazón, una infección viral de los músculos, una infección viral del hígado y una infección viral de la piel, y en los que opcionalmente la infección viral es gripe A o gripe B.

7. Un kit que comprende: i) una composición antiviral según cualquier reivindicación precedente; y ii) uno o más de un vehículo orgánico hidrófobo, un disolvente polar orgánico, un emoliente, un agente tensioactivo; al menos un aditivo polimérico seleccionado de un agente de liberación prolongada, agente bioadhesivo, un gelificante, un agente formador de película, un agente de cambio de fase, agua y mezclas de los mismos; y opcionalmente, instrucciones para su uso.

8. Un kit que comprende cinc o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y trimetoprim o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la relación de peso de cinc con respecto a trimetoprim es de 1:3 a 1:7; y opcionalmente instrucciones para su uso.

9. El kit de la reivindicación 8, en el que se aplica uno cualquiera o más de lo siguiente:

a) se proporciona entre aproximadamente 0, 1 mg y 200 mg de cinc y entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 1000 mg de trimetoprim;

b) el kit comprende además uno o más de: un adyuvante, un excipiente, un tampón, un vehículo, una matriz, un aglutinante, un material de recubrimiento, un analgésico, una vitamina, un edulcorante, un sabor, un vehículo de liberación sostenida y un agente terapéutico adicional;

c) la sal de cinc es una o más de: C14H18N4O3·ZnSO4, C14H18N4O3·ZnO14H22C12, ZnO6H10C4·ZnO14H22C12 y C14H18N4O3·ZnO14H22C12, o un derivado de la misma; y

d) la sal de cinc es una o más de: sulfato de cinc, acetato de cinc y gluconato de cinc.