Solución acuosa de metacetina 13C.

Solución acuosa de metacetina, estando marcada la metacetina con el isótopo de carbono 13C,

caracterizada por que el valor de pH de la solución es mayor de 7,0 y hasta 9,5, por que la metacetina tiene una concentración del 0,2 al 0,6 % (p/v) y por que la solución de metacetina contiene propilenglicol como solubilizador, que favorece la disolución de metacetina, en una concentración de 10 a 100 mg/ml.

Solución acuosa de metacetina13C

La invención se refiere a una solución acuosa de metacetina de acuerdo con el preámbulo de la reivindicación 1.

La determinación de un parámetro de función orgánica, en particular la determinación cuantitativa de la función hepática es de gran importancia en muchos campos de la medicina. Las enfermedades hepáticas crónicas están muy extendidas en Europa, sólo con hepatitis C están infectados 8,9 millones de seres humanos. Estos individuos o pacientes con una enfermedad progresiva se encuentran en la mayoría de los casos en asistencia médica duradera. En la terapia y el tratamiento de pacientes con enfermedades hepáticas crónicas, mediante la cuantificación de la función hepática, tiene lugar un control de terapia claramente mejor y para el pronunciamiento de las decisiones de terapia correctas es decisiva la evaluación de la función hepática.

La resección parcial del hígado es un procedimiento habitual en la cirugía actual. Se lleva a cabo como resección segmentaria o hemihepatectomía a lo largo de los límites anatómicos. Las intervenciones quirúrgicas extensivas en el órgano parenquimatoso se facilitaron mediante el desarrollo de las más diversas técnicas de operación. La morbimortalidad postoperatoria por fallo hepático debido a una falta de capacidad de la función hepática en el caso de un tejido residual hepático previamente dañado o demasiado pequeño, es en cambio además un problema significativo. Una gran parte de las intervenciones quirúrgicas tiene que efectuarse en cambio en tejido hepático previamente dañado, en la mayoría de los casos un hígado transformado por cirrosis. Por lo tanto es necesario poder determinar la capacidad hepática funcional de un paciente ya antes de la resección parcial del hígado, para no exponer a los pacientes, que ya no tienen ninguna reserva funcional suficiente de su tejido hepático, a altos riesgos de operación o suministrarles otros procedimientos de terapia.

En el trasplante de hígado se atribuye una importancia particular a la evaluación de la función hepática, dado que en ese caso tiene que evaluarse rápidamente la función orgánica y debe tomarse una rápida decisión de terapia. En este caso puede evaluarse difícilmente además en muchas situaciones clínicas si existe un trastorno funcional parenquimatoso, o si otras causas son responsables de los síntomas clínicos de los pacientes. Por lo tanto, en resumen existe una necesidad considerable de ofrecer una prueba de la función hepática realmente cuantitativa para la amplia aplicación en Medicina.

Por este motivo, se dan esfuerzos a nivel mundial para desarrollar pruebas sencillas que permitan realizar aseveraciones de pronóstico con respecto a las reservas funcionales del tejido celular hepático. Los parámetros de laboratorio convencionales son muy dudosos y, por este motivo, no son adecuados para ello. Estos no son suficientemente sensibles para evaluar de manera fiable los procesos biológicos complejos en los hepatocitos (biosíntesis, biotransformación, catabolismo de xenobióticos, etc.) así como sus variaciones durante la enfermedad.

Adicionalmente están sujetos a una pluralidad de influencias externas y se adulteran por ello. Por ejemplo se adulteran en parte mediante la necesidad de intervención terapéutica mediante sustitución de plasma humano, factores de coagulación o albúmina y por lo tanto no son útiles como parámetros de la función hepática. Una pluralidad de distintas pruebas de la función hepática se ha descrito en la bibliografía (Matsumoto, K., M. Suehiro, y col (1987). [13C]methacetin breath test for evaluation of liver damage. Dig Dis Sci 32 (4): 344-8, 1987; Brockmoller, J. and I. Roots (1994). Assessment of liver metabolic function. Clinical implications. Clin Pharmacokinet 27 (3): 216- 48).

Hasta el momento no se ha logrado con ningún procedimiento de prueba encontrar aseveraciones válidas y realmente cuantitativas para la función hepática. Hasta el momento podría conseguirse en todos los procedimientos sólo una diferenciación significativa entre distintos grupos de enfermedad con síntomas clínicamente ya reconocibles. Por lo tanto, en la práctica clínica no se utiliza ninguna prueba de la función hepática en el diagnóstico de rutina, dado que éstas no traen ninguna ganancia clínica adicional en la precisión actual.

La prueba del aliento de 13C usada hasta el momento, con una administración exclusivamente oral de la sustancia es un método que puede diferenciar la capacidad de la función hepática de sujetos de ensayo sanos y pacientes con una hepatitis crónica sin cirrosis y con cirrosis en los diferentes estadios de Child-Pugh (Matsumoto, K., M. Suehiro, y col (1987). [13C]methacetin breath test for evaluation of liver damage. Dig Dis Sci 32 (4): 344-8, 1987), pero no permite una cuantificación real.

La sustancia metacetina se desmetila a través de la enzima CYP1A2 en el hígado en una reacción de una sola etapa que discurre rápidamente para dar paracetamol, generándose a continuación CO2. Mediante el mareaje con 13C del grupo metilo unido a través del puente de éter puede medirse entonces 13CC>2 en el aire exhalado. La siguiente fórmula (I) reproduce la fórmula estructural de metacetina:

Con los procedimientos hasta el momento no puede conseguirse el objetivo de una cuantificación real con un resultado de medición individual. Esto tiene dos causas:

1. La base de las aseveraciones de una prueba del aliento es que la etapa que va a evaluarse en la cascada de los procesos de absorción y el metabolismo debe ser la etapa determinante de la velocidad. En el caso del procedimiento hasta el momento para la evaluación de la función hepática (administración oral de la sustancia de ensayo) no obstante, en su mayor parte, la reabsorción es la etapa determinante de la velocidad, no la reacción del sustrato en el hígado.

2. Para poder encontrar aseveraciones cuantitativas sobre un sistema enzimático, en el presente caso: para poder determinar la capacidad de la función hepática máxima, es decir, la capacidad hepática funcional, debe aprovechar al menos rápidamente el sistema enzimático que va a someterse a ensayo. Sólo en este caso la reacción transcurre independientemente de la concentración de sustrato.

Es decir, para una cuantificación real es indispensable alcanzar el exceso de sustrato. Si esto no se consigue, la velocidad de conversión es directamente proporcional a y, por lo tanto, dependiente de la concentración de sustrato, que por su parte cae de manera no lineal. Una aseveración cuantitativa sobre la capacidad funcional se hace imposible. En todos los trabajos con sustancias de ensayo utilizadas por vía oral no podría por lo tanto tener lugar ninguna cuantificación real, dado que no se consigue una utilización enzimática con los procedimientos hasta el momento. Esto tiene las siguientes causas:

1. En el caso del uso oral la metacetina tiene que atravesar en primer lugar el estómago y transportarse hasta el duodeno y el yeyuno proximal, para poder reabsorberse. Sólo entonces puede alcanzar la sustancia el hígado a través de la vena porta. En principio este proceso requiere tiempo y provoca una inundación retardada e incompleta en el hígado. Esto es extraordinariamente variable y se ve afectado por numerosos estados fisiológicos y patológicos. Por ejemplo en el caso de la cirrosis hepática, en la que podrían utilizarse pruebas de la función hepática para la clasificación de etapas y para la gestión de terapia, el paso intestinal y la reabsorción está fuertemente modificado (Castilla-Cortazar, I., J. Prieto, y col (1997). Impaired intestinal sugar transport in cirrhotic rats: correction by low doses of insulin-like growth factor I. Gastroenterology 113 (4): 118-7). También en el transcurso después de operaciones abdominales (por ejemplo resecciones de hígado o trasplante de hígado) no es posible mediante una atonía intestinal (íleo paralítico) en absoluto ninguna aseveración segura.

2. Una dosificación suficiente de la sustancia de prueba es necesaria. En el caso de una dosificación demasiado pequeña tal como en la mayoría de los procedimientos para la realización de la prueba del aliento de metacetina oral no se consigue per se una utilización del sistema enzimático.

Así mismo puede observarse que metacetina es extremadamente poco soluble en agua o en un tampón acuoso. Cristaliza en una solución acuosa habitual en el plazo de horas a días. Una solución de este tipo puede usarse, si se usa, sólo para aplicaciones orales de metacetina. No son posibles otras formas de aplicación.

Además, en los procedimientos hasta el momento se analiza la tasa de recuperación... [Seguir leyendo]

1. Solución acuosa de metacetina, estando marcada la metacetina con el isótopo de carbono 13C, caracterizada por que el valor de pH de la solución es mayor de 7, y hasta 9,5, por que la metacetina tiene una concentración del ,2

al ,6 % (p/v) y por que la solución de metacetina contiene propilenglicol como solubilizador, que favorece la disolución de metacetina, en una concentración de 1 a 1 mg/ml.

2. Solución acuosa de metacetina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que el valor de pH de la solución asciende a de 7,5 a 9,5.

3. Solución acuosa de metacetina de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada por que el valor de pH de la solución asciende a de 8, a 8,5.

4. Solución acuosa de metacetina de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la 15 concentración del propilenglicol asciende a de 2 a 5 mg/ml.

5. Solución acuosa de metacetina de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la concentración del propilenglicol asciende a de 25 a 35 mg/ml.

6. Solución acuosa de metacetina de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la

solución de metacetina es estéril y/o está libre de pirógenos.

7. Solución acuosa de metacetina de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la solución de metacetina presenta una concentración del ,3 al ,5 % (p/v) de metacetina.

8. Solución acuosa de metacetina de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la solución de metacetina presenta una concentración del ,4 % (p/v) de metacetina.