SISTEMA DE NANO-TRANSPORTE CON CARGA DE IONES METÁLICOS DIVALENTES CON ARQUITECTURA DENTRÍTICA, ÚTIL PARA SU UTILIZACIÓN EN TERAPIAS.

Nanovehículo con una estructura dendrítica, que está compuesto por un núcleo dendrítico y al menos un revestimiento para la encapsulación no covalente y/o el transporte de iones metálicos divalentes para su utilización en un método para el tratamiento de un trastorno relacionado con el transporte de iones metálicos divalentes

La presente invención se refiere a un nanovehículo con una estructura dendrítica, compuesto por un núcleo dendrítico y al menos dos revestimientos para el encapsulamiento no covalente y/o transporte de iones metálicos divalentes, preferiblemente iones Cu- o Zn(II), para su utilización en un método de tratamiento de un problema terapéutico relacionado con el transporte de iones metálicos divalentes. La presente invención también hace referencia a una composición farmacéutica que contiene dicho sistema de nanotransporte de iones metálicos divalentes, como iones Cu- o Zn(II) en un formato encapsulado no covalente. Los usos terapéuticos preferidos para este sistema de nanotransporte de iones metálicos divalentes en un formato encapsulado no covalente son las terapias de la Enfermedad de Alzheimer (AD) o la Enfermedad de Menkes. La generación de nanocompartimentos para la formación homogénea de complejos y la disolución de agentes activos constituyó un problema no resuelto para muchas aplicaciones, por ejemplo, en catálisis, suministro de medicamentos y formulación de tintas, entre otras. Los sistemas de transporte supramoleculares pueden dividirse en dos clases (a) agregados físicos de moléculas anfifílicas como vesículas o micelas, y (b) arquitecturas moleculares unidas mediante enlaces covalentes, los denominados sistemas de transporte monomoleculares. No obstante, un problema fundamental de todos estos sistemas de transporte fue su limitada compatibilidad matricial. Pueden transportar moléculas no polares en un entorno no acuoso o, cuando el sistema se basa en una arquitectura micelar invertida, transferir moléculas polares en un entorno hidrófobo, como un medio orgánico.

La generación de nanocompartimentos compatibles con diversos entornos resolvió muchos problemas de solubilidad y estabilidad de los agentes activos. De este modo, las nanopartículas de diseño, especialmente aquellas que cuentan con una arquitectura de núcleo/revestimiento han encontrado posibles aplicaciones en el ámbito de la biología y la terapéutica. Estas estructuras están formadas por la modificación covalente de las macromoléculas dendríticas con un revestimiento adecuado, que da como resultado estructuras estables tipo micela (Haag, Angew. Chem. 116 (2004), 280-4; Haag, Angew. Chem. Int. Ed. 43 (2004), 278-82). Estas arquitecturas moleculares son adecuadas para la encapsulación no covalente de moléculas huésped, cuyas dimensiones varían entre iónicas y moleculares. Recientemente, se ha descrito un concepto sencillo y general para la generación de arquitecturas tipo núcleo-revestimiento a partir de unos materiales iniciales fácilmente disponibles, con el fin de suministrar el medicamento y las moléculas bioactivas relacionadas a los tejidos objetivo (WO 2006/018295; Krämer et al., Macromolecules 38 (2005), 8308-15; Radowski et al., Angew. Chem. 119 (2007), 1287-1292). Se han concebido dos tipos de arquitecturas que conllevan un revestimiento (nanopartículas revestimiento-núcleo, CS NP) o múltiples revestimientos (nanopartículas núcleo-multirevestimiento, CMS NP) fijados a un núcleo dendrítico de poliamina, como se muestra en la Figura 1. En el caso de las CMS NP, se han utilizado cadenas de alquilos y glicol de polietileno (PEGs) con diferentes longitudes de cadena para el revestimiento interior y exterior, respectivamente. Estos dos tipos de nanopartículas, a pesar de tener diferentes estructuras, poseen un tamaño comparable y ambas muestran una fuerte afinidad a la hora de formar complejos con una amplia variedad de moléculas huésped.

El Documento WO 2006/115547 A2 se refiere a polímeros dendríticos con una amplificación y una funcionalidad interior mejoradas.

El documento EP 0 928 813 A1 se refiere a redes basadas en polímeros dendríticos consistentes en dominios hidrófilos y oleófilos bien definidos y que son capaces de actuar como esponjas nanoscópicas para grupos invitados electrófilos.

El documento EP 1 278 061 A1 se refiere a sensores químicos procedentes de materiales compuestos por nanopartículas/dendrímeros. Estos sensores químicos comprenden una película sensible formadas por una red de nanopartículas en la que las nanopartículas están interconectadas mediante moléculas dendrímeras funcionalizadas.

Se ha descrito una perturbación de homeostasis de ión metálico, durante el envejecimiento, en ratones y humanos. Además, se ha demostrado que la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (AD) está asociada al agotamiento del Cu- del cerebro. Existen otras enfermedades humanas asociadas a síntomas neurodegenerativos, como la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la enferemedad de Creutzfeld Jakob (CJD), la enfermedad de Parkinson y otros trastornos del transporte del Cu, como la enfermedad de Wilson y Menkes. El transporte y el metabolismo celular del Cu depende de una serie de proteínas de membranas y de proteínas solubles de menor tamaño que comprenden un sistema de funcionalidad integrado para el mantenimiento de la homeostasis del Cu- celular. No obstante, hasta ahora, el tratamiento de estas enfermedades mediante la aplicación de iones Cu- era muy limitado, a causa de los problemas de solubilidad.

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Por lo tanto, el objetivo de la presente invención consiste en facilitar un medio que permita el suministro eficaz de iones metálicos, como los iones Zn(II) e iones Cu- al órgano o tejido objetivo deseado.

De acuerdo con la invención, esto se logra mediante los objetos definidos en las reivindicaciones. Durante los experimentos conducentes a la presente invención, se descubrió que los sistemas de nanotransporte ofrecen una posibilidad de sortear el sistema de absorción de los iones metálicos celulares (por ejemplo, Cu) para conseguir unas concentraciones locales mayores en comparación con la absorción celular normal y para superar no sólo los efectos de la deficiencia de Cu en ciertas enfermedades, como la AD, sino también las deficiencias de otros iones metálicos divalentes, como Zn(II) en tejidos o tipos de célula específicos.

El metabolismo de transporte y celular del Cu depende normalmente de una serie de proteínas de la membrana y de proteínas citoplásmicas solubles más pequeñas que comprenden un sistema de funcionalidad integrado para el mantenimiento de la homeostasis celular del Cu. El recorrido habitual de la absorción del Cu implica una reducción de Cu(II) a Cu(I) con anterioridad a la transferencia a través de la membrana (Aller and Unger, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103 (2006), 3627-32). El exceso de cobre resulta altamente tóxico al causar tensiones oxidativas mediante la reacción de Fenton, y por tanto, provoca daños en las proteínas, el ADN y los lípidos. Los sistemas de nanotransporte de la presente invención no sólo proporcionan un sistema excelente para el estudio de la importación del Cu en la célula evitando los mecanismos celulares normales, sino también el efecto del Cu en compartimentos celulares específicos, dirigiéndo a compartimientos individuales sistemas de transporte cargados con Cu-. Se pudieron demostrar el aporte específico de Cu a través de las membranas celulares al objetivo intracelular y los emplazamientos de almacenamiento. De este modo, el transporte de los medios de transporte de Cu- a través de la barrera hemato-cerebral puede conseguirse mediante los sistemas de nanotransporte, a fin de solventar la deficiencia de CU del cerebro en el caso de la enfermedad de Alzheimer.

En su conjunto, se han identificado nanovehículos que transportan específicamente su carga a través de las membranas celulares y a subestructuras celulares específicas. Estos datos desvelan una novedosa función biológica de los nanovehículos en el transporte celular de iones metálicos.

De este modo, la presente invención se refiere a la utilización de un nanovehículo con una estructura dendrítica, que está compuesto por un núcleo dendrítico y al menos uno, y preferiblemente dos revestimientos para la encapsulación no covalente y/o el transporte de iones metálicos divalentes, preferiblemente iones Cu o iones Zn(II).

La “estructura dendrítica” se consigue mediante la utilización de polímeros dendríticos. Dichos dendríticos, así como los métodos de producción de estos compuestos se describen, por ejemplo, en Haag, Angew. Chem. 119 (2007) 1287-1292; Haag, Angew. Chem. 114 (2002), 4426-31; WO 02/077037; WO 03/037383 y US 2002/0187199.

Se describen métodos para la preparación de nanovehículos, por ejemplo, en el Ejemplo 1 a continuación, así como en WO 2006/018295. Estos documentos también describen nanopartículas... [Seguir leyendo]

1. Nanovehículo con una estructura dendrítica, que está compuesto por un núcleo dendrítico y al menos un revestimiento para la encapsulación no covalente y/o el transporte de iones metálicos divalentes para su utilización en un método para el tratamiento de un trastorno relacionado con el transporte de iones metálicos divalentes.

2. Nanovehículo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el nanovehículo tiene al menos dos revestimientos, y preferiblemente, el revestimiento exterior es hidrófilo y el revestimiento interior es no polar.

3. Nanovehículo de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el núcleo dendrítico comprende poli (etileno imina) hiper-ramificado (PEI).

4. Nanovehículo de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el núcleo puede funcionalizarse mediante elementos de construcción lineales anfifílicos formados por diácidos de alquilo conectados a monometil-ésteres del glicol de polietileno.

5. Nanovehículo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el revestimiento exterior comprende cadenas de monometil-ésteres de monometil del glicol de polietileno (mPEG).

6. Nanovehículo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el revestimiento interior comprende cadenas alifáticas largas, preferiblemente en las que la longitud de las cadenas alifáticas varía entre C2 y C40, variando preferiblemente entre C12 y C40.

7. Nanovehículo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el promedio de peso molecular del nanovehículo varía entre 10.000 y 85.000 g/mol.

8. Nanovehículo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que los iones metálicos divalentes son iones Cu- o iones Zn(II).

9. Nanovehículo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el nanovehículo se caracteriza porque es capaz de liberar los iones metálicos divalentes encapsulados tras la reducción del valor del pH.

10. Composición farmacéutica que contiene un nanovehículo como el definido en la reivindicación 1 que transporta iones metálicos divalentes en un formato encapsulado no covalente para ser utilizado en un método de tratamiento de un trastorno relacionado con el transporte de iones metálicos divalentes.

11. Nanovehículo como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que transporta iones de Cu en un formato encapsulado no covalente para ser utilizado en un método de tratamiento de un trastorno relacionado con el transporte de iones de Cu.

12. Nanovehículo de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el trastorno es la enfermedad de Alzheimer (AD) o la Enfermedad de Menkes.