SKI606 como inhibidor de la cinasa Src para el tratamiento de lesiones osteolíticas.

Uso de un compuesto, en que el compuesto es 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4- metil-1-piperazinil)propoxil-3-quinolinacarbonitrilo o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento o prevención de lesiones osteolíticas, enfermedades con reabsorción ósea o reabsorción ósea relacionada con una afección patológica.

SKI66 como inhibidor de la cinasa Src para el tratamiento de lesiones osteolíticas

[1] Esta solicitud reivindica prioridad sobre la solicitud de patente provisional de los EE. UU. con el número de serie 6/691.933, presentada el 17 de junio de 25.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

I. CAMPO DE LA INVENCIÓN

[2] La presente invención se refiere generalmente a los campos de la biología celular, la fisiología celular, la medicina y la oncología. Más en particular, se refiere a procedimientos para la regulación de la osteoclastogénesis en un sujeto que lo necesita y especialmente la osteoclastogénesis relacionada con la destrucción ósea inducida por

el cáncer.

II. DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA RELACIONADA

[3] El cáncer de mama es el cáncer femenino más común en los EE. UU. y la segunda causa principal de 2 muerte por cáncer en las mujeres. Las mujeres con cáncer de mama tiene riesgo de sufrir metástasis óseas. Del 5 al

% de las pacientes con cáncer de mama presentarán inicialmente metástasis en los huesos. Las pacientes con osteopatías osteolíticas procedentes de un cáncer de mama metastásico tienen mayor riesgo de fracturas patológicas, dolores de huesos, compresión medular e hipercalcemia. El estándar actual de cuidados para el tratamiento de las metástasis óseas es un tratamiento con bisfosfonatos, que retrasa los problemas óseos pero no 25 los evita por completo. Además, no todas las pacientes responden a este tratamiento. A la vez que se desea un tratamiento más eficaz, es necesaria una mayor disección biológica y molecular de esta enfermedad. El receptor activador de NF-kB (RANK) y su ligando (RANKL, también denominado TRANCE/ODF/OPGL) son mediadores esenciales de la osteoclastogénesis y se les ha supuesto implicados en diversas enfermedades, que incluyen la artritis reumatolde, la osteoporosls, el tumor óseo de células gigantes, la enfermedad de Paget, el cáncer 3 metastásico de mama y próstata, el mieloma múltiple y la osteolisis expansiva familiar. La osteoprotegerina (OPG, también denominada OCIF/TR1) es un receptor señuelo soluble que inhibe la unión de RANKL a su receptor superficial RANK.

[4] Algunos modelos de ratones con RANKL, RANK y OPG inactivados han demostrado un papel esencial 35 de estas moléculas en la osteoclastogénesis (es decir, la remodelación ósea). La importancia biológica de estas

moléculas queda subrayada por la inducción de una grave osteoporosis por la disrupción específica de OPG y por la inducción de osteopetrosis por la disrupción específica de RANKL o por la expresión en exceso de OPG. Por lo tanto, la formación de osteoclastos puede atribuirse a la proporción relativa entre RANKL y OPG en el microentorno de la médula ósea y las alteraciones de este equilibrio pueden ser una causa principal de la pérdida ósea en muchos 4 trastornos óseos metabólicos. Al igual que en los ratones RANKL -/-, la disrupción específica de RANK también conduce a un fenotipo osteopetrósico. Tanto los ratones RANK -/- como RANKL -/- mostraron ausencia de osteoclastos, lo que indica la necesidad esencial de estas moléculas para la osteoclastogénesis. Además, RANK y RANKL se requieren para la organogénesis de los ganglios linfáticos y el desarrollo temprano de los linfocitos B y T. Adicionalmente, los ratones que carecen de TRAF6, c-Src, c-Fos o las subunldades p5/p52 de NF-kB muestran 45 también un fenotipo osteopetrósico; aunque estos ratones mutantes tienen osteoclastos, aparentemente estas células tienen deficiencias en la reabsorción ósea. Por lo tanto, RANKL y RANK, así como sus moléculas de señalización citoplásmica son los factores condicionantes que regulan la homeostasis ósea normal.

[5] La relación entre la Importancia de RANK/RANKL/OPG en la remodelación ósea y que la mayor parte 5 de la destrucción ósea inducida por el cáncer se deba al aumento de la actividad osteoclástlca sugieren un papel

esencial de RANK/RANKL/OPG en las osteopatías y el cáncer. Además de la Importancia de RANK/RANKL/OPG en la osteoporosls, Informes recientes sugieren un papel potencial de estas moléculas en otras enfermedades, Incluida la artritis reumatoide, el tumor óseo de células gigantes, la enfermedad de Paget y la osteolisis expansiva familiar (debida a una mutación en el exón 1 de RANK). Los cánceres metastáslcos de mama y próstata tiene la capacidad 55 de Invadir y crecer como metástasis en el hueso y causar lesiones osteolíticas. En modelos de ratones con tumores metastáslcos, en los que el tumor provoca un aumento de la osteoclastogénesis y la destrucción ósea, la administración slstémica de OPG reduce la destrucción ósea mediada por el tumor y el dolor asociado con el cáncer óseo. Por lo tanto, la selección como diana de la maquinarla de transducclón de señales de RANK podría usarse potenclalmente como estrategia terapéutica para inhibir la destrucción ósea no deseada asociada con el cáncer y

trastornos óseos metabólicos. Se necesitan estrategias adicionales para evitar la destrucción ósea no deseada asociada con cánceres metastásicos o afecciones asociadas o relacionadas con la pérdida ósea.

[6] Shakespeare W. C. y col: "Novel bone-targeted SRC tyroslne kinase inhibitor drug dlscovery" Current 5 Opinión in Drug Discovery and Development, Current Drugs, Londres, Gran Bretaña, vol. 6, n°. 5, 1 de enero de 23, páginas 729-741, describen el uso de inhibidores de la tlroslna-dnasa Src en el tratamiento de la osteoporosls y osteopatías relacionadas con el cáncer. Los quinolinacarbonitrilos se desvelan entre los Inhibidores comunes de Src, según se listan en esta publicación.

[7] En el documento US 23/4548 se desvela la preparación de inhibidores de la proteína-clnasa Src para el tratamiento de trastornos de hiperreabsorción ósea.

[8] Susva M. y col: "Src inhibitors: drugs for the treatment of osteoporosis, cáncer or both?" Trends ¡n Pharmacologlcal Sciences, Elsevier, Haywarth, Gran Bretaña, vol. 21, n° 12, 1 de diciembre de 2, páginas 489-

495, desvelan Inhibidores de Src en el tratamiento de la osteoporosls, la reabsorción ósea y en el tratamiento de la metástasis ósea de ciertos cánceres.

[9] Boschelll y col: "4-Anilino-3-Quinolinecarbonltr¡les: An Emerging Class of Kinase Inhibitors - An Update" Medicianal Chemlstry Review - Online, Bentham Science Publlshers, EE. UU., vol. 1, n° 4, 1 de octubre de 24,

páginas 457-463, desvelan la preparación de 4-anilino-3-qu¡nollnacarbon¡trilos como inhibidores de clnasa.

[1] Boschelli D. H. y col: "Optimization of 4-phenylamlno-3-qu¡nolinecarbonitriles as potent inhibitors of Src kinase activity" Jounal of Medicianl Chemistry, vol. 44, n°. 23, 8 de noviembre de 21, páginas 3965-3977, desvelan la optimización del patrón de 4-fenilamino-3-qulnolinacarbon¡tr¡los para obtener potentes inhibidores de la actividad

cinasa de Src.

[11] Boschelli, Diane H. y col: "7-Alkoxy-4-phenylamlno-3-quinolinecarbonitriles as Dual Inhibitors of Src and Abl Klnases" Journal of Medicinal Chemistry (24), 47 (7), 1599-161, desvelan la optimización del patrón de 7- alcoxi-4-fenilam¡no-3-qu¡nollnacarbon¡tr¡los para obtener dobles inhibidores de las clnasas Src y Abl para obtener

compuestos de bajo peso molecular para el tratamiento de osteopatías metastásicas, cáncer y osteoporosis.

[12] En el documento US 628 se desvela la preparación de derivados de 3-clanoqulnollna y su uso como inhibidores de proteína-tiroslna-clnasas para el tratamiento de neoplaslas y la nefropatía pollquístlca. En el documento US 23/212276 se desvela la preparación de 3-quinolinacarbonitrilos 7-sustituidos útiles para el

tratamiento del cáncer.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[13] La presente invención se refiere al uso de un compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable del 4 mismo según se define en las reivindicaciones en la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento o

la prevención de lesiones osteolíticas, enfermedades con reabsorción ósea o reabsorción ósea relacionada con una afección patológica. Además, la invención se refiere a un compuesto o a una fórmula según se definen en las reivindicaciones para uso en el tratamiento o prevención de lesiones osteolíticas, enfermedades con reabsorción ósea o reabsorción ósea relacionada con una afección patológica. La presente invención describe también 45 compuestos de la fórmula estructural I, II, III o IV:

Fórmula I

en la que n es un número entero de 1 a 3; X es N, CH, siempre que cuando X es N, n es 2 o 3; R es un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R(1) es 2-4-dlCI, 5-OMe; 2,4-diCI; 3,4,5-trl-OMe; 2-CI, 5-OMe; 2-Me,... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto, en que el compuesto es 4-[(2,4-dicloro-5-metox¡fen¡l)am¡no]-6-metox¡-7-[3-(4- metil-1 -piperazinil)propoxil-3-quinolinacarbonitrilo o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la

preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento o prevención de lesiones osteolíticas, enfermedades con reabsorción ósea o reabsorción ósea relacionada con una afección patológica.

2. Uso de la reivindicación 1, en que el compuesto es de la fórmula siguiente:

3. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en que el compuesto es un inhibidor de la cinasa Src.

4. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en que la reabsorción ósea está asociada a 15 osteoporosis, tumor óseo de células gigantes, mieloma múltiple, osteolisis expansiva familiar, osteopenia,

periodontitis, hiperparatiroidismo, erosiones periarticulares en la artritis reumatoide, enfermedad de Paget, osteopenia inducida por inmovilización, hipercalcemia del cáncer, metástasis ósea, adamantinoma, quiste (lesión) óseo aneurismático, angiosarcoma de gran malignidad, angiosarcoma de escasa malignidad, lesiones óseas de la enfermedad de Gaucher, tumor pardo del hiperparatiroidismo, condroblastoma, fibroma condromixoide, 2 condrosarcoma, cordoma, condrosarcoma de células claras, osteosarcoma intramedular convencional, enfermedad articular degenerativa, fibroma desmoplástico, estenosis medular diafisaria con histiocitoma fibroso maligno, encondroma, granuloma eosinófilo, hemangioendotelioma epitelioide, sarcoma de Ewing en el hueso, osteosarcoma extraóseo, fibrosarcoma, displasia fibrosa, periostitis reactiva florida, tumor glómico, sarcoma granulocítico en el hueso, síndrome de Hardcastle, hemangioma, hemangiopericitoma, osteosarcoma superficial de gran malignidad, 25 linfoma de Hodgkin en el hueso, osteosarcoma intracortical, osteosarcoma intraóseo bien diferenciado, condroma yuxtacortical, leucemia, histiocitoma fibroso maligno, melorreostosis, cáncer de mama metastásico, cáncer de riñón metastásico, cáncer de pulmón metastásico, cáncer de próstata metastásico, osteosarcoma multifocal, miositis osificante, neurofibroma óseo, linfoma no de Hodgkin, fibroma no osificante (defecto cortical fibroso), lesión de Nora, osteoblastoma, osteocondroma, osteocondromatosis, displasia osteofibrosa, osteoma osteoide, osteoma, 3 osteomielitis, osteopatía estriada, osteopoiquilosis, osteosarcoma parostal, condroma periostal, osteosarcoma periostal, sinovitis vellonodular pigmentada, sarcoma post-Paget, schwannoma óseo, osteosarcoma de células pequeñas, quiste óseo solitario, tumor fibroso solitario, mieloma solitario (plasmacitoma), quiste subcondral, condromatosis sinovial, osteosarcoma telangiectásico, lesiones de "tirón" - defecto fibroso metafisiario o quiste óseo unicameral.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en que la metástasis ósea es una metástasis de cáncer de pulmón, cabeza y cuello, mama, pancreático, de próstata, renal, óseo, testicular, cervical, gastrointestinal, de colon, o vejiga.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en que el producto farmacéutico se formula para

administración en combinación con un tratamiento antineoplásico tal como quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o cirugía.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en que el producto farmacéutico se formula para 45 administración por vía oral.

8. Un compuesto de la reivindicación 1 o de la fórmula según se define en la reivindicación 2 para uso en el tratamiento o prevención de lesiones osteolíticas, enfermedades con reabsorción ósea o reabsorción ósea relacionada con una afección patológica.