Síntesis de una forma cristalina de sal tartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N''-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida.

Un método para la preparación de una forma cristalina de hemitartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1- metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida de fórmula IV **Fórmula**

que

(a) exhibe una señal endotérmica a 177ºC como se mide por calorimetría de barrido diferencial con una entalpía de fusión de aproximadamente 129 J/g;

o

(b) exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos que tienen valores d en angstroms de aproximadamente 12,0, aproximadamente 10,7, aproximadamente 5,86, aproximadamente 4,84, aproximadamente 4,70, aproximadamente 4,57, y aproximadamente 3,77,

en donde el método comprende;

suspender una forma sólida de un compuesto de fórmula IV en un disolvente aprótico, en donde el disolvente aprótico es metil-etil-cetona,

agitar la suspensión mientras se añaden cristales de siembra de la forma cristalina que tiene la señal por calorimetría de barrido diferencial o el patrón de difracción en polvo de rayos X arriba especificados, y

aislar la forma cristalina de la suspensión.

Síntesis de una forma cristalina de sal tartrato de N- (4-fluorobencil) -N- (1-metilpiperidin-4-il) -Nâ?- (4- (2-metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la Invención 5

La presente invención se refiere a los campos de la medicina y la química. Más particularmente, la presente invención se refiere a métodos para la preparación de una forma cristalina de hemitartrato de N- (4-fluorobencil) -N- (1-metilpiperidin-4-il) -N'- (4- (2-metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida, una forma cristalina obtenible por los métodos, y composiciones farmacéuticas.

WO 01/66521 describe N-azacicloalquil-N-aralquil-carbamidas y amidas de ácidos carboxílicos, que constituyen una 10 nueva clase de compuestos eficaces para inhibir una actividad de receptores de monoamidas, que incluyen el receptor de serotonina de la subclase 5-HT2A, WO 01/66521. Ejemplos de condiciones de enfermedad para las cuales pueden utilizarse tales compuestos incluyen, pero sin carácter limitante, enfermedades neuropsiquiátricas tales como esquizofrenia y psicosis idiopáticas afines, depresión, ansiedad, trastornos del sueño, trastornos del apetito, trastornos afectivos tales como depresiones mayores, trastorno bipolar, depresión con características 15 psicóticas y Síndrome de Tourette. Otros tratamientos beneficiosos pueden ser psicosis inducidas por fármacos y efectos secundarios de la enfermedad de Parkinson así como psicosis secundarias a trastornos neurodegenerativos tales como las enfermedades de Alzheimer o de Huntington, hipertensión, migraña, vasoespasmo, isquemia y la predicción del tratamiento primario y secundario de diversas condiciones trombóticas que incluyen infarto de miocardio, derrame trombótico o isquémico, púrpura trombocitopénica idiopática y trombótica, y enfermedad 20 vascular periférica. WO 2004/064738 se refiere a agonistas de los receptores 2A/2C de serotonina selectivos como principios terapéuticos para enfermedades neurodegenerativas. La presente invención se refiere a los métodos y formas cristalinas definidos en las reivindicaciones.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Se describe también en esta memoria un método para la preparación de un compuesto de fórmula I: 25

que incluye hacer reaccionar (4-fluorobencil) - (1-metilpiperidin-4-il) -amina de fórmula II

con 4- (2-metilpropiloxi) fenilmetil) -isocianato de fórmula III:

(III)

Por ejemplo, se utilizan aproximadamente 0, 9 a aproximadamente 1, 1 equivalentes de la (4-fluorobencil) - (1-metilpiperidin-4-il) -amina por equivalente del 4- (2-metilpropiloxi) fenilmetil-isocianato. Se incluye adicionalmente el aislamiento del compuesto de Fórmula I después de la reacción. El aislamiento incluye añadir un ácido formador de sal después de la reacción, aislar la sal formada por eliminación del disolvente, precipitación, o tanto eliminación del disolvente como precipitación, adición de la sal aislada a un sistema bifásico que comprende una fase de disolvente orgánico y una fase acuosa alcalina, y obtener el compuesto de fórmula I, a partir de la fase de disolvente orgánico. El ácido formador de sal se selecciona del grupo constituido por uno o más de los siguientes: ácidos minerales, ácidos mono- o dicarboxílicos, y ácidos sulfónicos. El pH de la fase acuosa es mayor que aproximadamente 8, 5. 5 Este pH se obtiene por adición de un hidróxido de metal alcalino acuoso. La reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico inerte. El disolvente se selecciona del grupo constituido por uno o más de los siguientes: éteres alifáticos, ésteres de ácidos carboxílicos alifáticos, alcoholes, lactonas, hidrocarburos halogenados, y cetonas C3-C8 alifáticas. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -30º C a aproximadamente 60º C. 10

Se da a conocer también en esta memoria una forma cristalina de N- (4-fluorobencil) -N- (1-metilpiperidin-4-il) -N'- (4- (2-metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida que exhibe un punto de fusión de aproximadamente 124º C, determinado por Calorimetría de Barrido Diferencial (DSC) a una tasa de calentamiento de 10º C/minuto.

Se da a conocer también en esta memoria una forma cristalina de N- (4-fluorobencil) -N- (1-metilpiperidin-4-il) -N'- (4- (2-metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida que exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos que 15 tienen valores d en angstroms de aproximadamente 13, 0, aproximadamente 10, 9, aproximadamente 6, 5, aproxima-damente 4, 7, aproximadamente 4, 3, aproximadamente 4, 22, y aproximadamente 4, 00. En una realización, la forma cristalina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos que tienen valores d en angs-troms de aproximadamente 13, 0, aproximadamente 10, 9, aproximadamente 6, 8, aproximadamente 6, 5, aproxima-damente 6, 2, aproximadamente 5, 2, aproximadamente 4, 7, aproximadamente 4, 5, aproximadamente 4, 3, 20 aproximadamente 4, 22, aproximadamente 4, 00, aproximadamente 3, 53, aproximadamente 3, 40, aproximadamente 3, 28, aproximadamente 3, 24, aproximadamente 3, 19, aproximadamente 3, 08, aproximadamente 2, 91, y aproxima-damente 2, 72.

Se da a conocer también en esta memoria un método para la preparación de la forma cristalina anterior que incluye disolver una sal de un compuesto de Fórmula I en agua: 25

añadir una cantidad de un disolvente orgánico aprótico a la solución acuosa de la sal, suficiente para disolver el compuesto de fórmula I;

ajustar el pH de la solución acuosa de la sal a un valor de al menos aproximadamente 8, 5 por adición de una base; 30

eliminar una parte del disolvente orgánico aprótico;

enfriar la solución orgánica aprótica restante a menos de 15º C; y aislar cualquier precipitado formado.

La sal del compuesto de Fórmula I es una sal hemitartrato. Se incluye adicionalmente extraer la solución acuosa con el disolvente orgánico y recoger todas las fases orgánicas antes de eliminar una parte del disolvente orgánico. El 35 disolvente orgánico se selecciona del grupo constituido por uno o más de los siguientes: hidrocarburos, hidrocarburos halogenados, ésteres de ácidos carboxílicos alifáticos, alcoholes, lactonas, éteres, y cetonas C4-C8 alifáticas.

Se da a conocer también en esta memoria una forma cristalina de N- (4-fluorobencil) -N- (1-metilpiperidin-4-il) -N'- (4- (2-metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida producida por el proceso que incluye disolver una sal hemitartrato de un 40 compuesto de Fórmula I en agua:

añadir una cantidad del disolvente orgánico aprótico a la solución acuosa de sal suficiente para disolver el compuesto de fórmula I, ajustar el pH de la solución acuosa de la sal a un valor de al menos aproximadamente 8, 5 por adición de una base, extraer la solución acuosa con el disolvente orgánico y recoger todas las fases orgánicas, 5 eliminar una parte del disolvente orgánico aprótico, enfriar la solución orgánica aprótica remanente a menos de 15º C, y aislar cualquier precipitado formado.

Se da a conocer también en esta memoria el hemitartrato de N- (4-fluorobencil) -N- (1-metilpiperidin-4-il) -N'- (4- (2-metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida de fórmula IV,

Se da a conocer también en esta memoria un método para la preparación de hemitartrato de N- (4-fluorobencil) -N- (1-metilpiperidin-4-il) -N'- (4- (2-metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida, que comprende realizar la reacción para la síntesis del compuesto de Fórmula I como se ha descrito arriba, añadir ácido tartárico después de la reacción, y aislar la sal hemitartrato formada. El aislamiento incluye obtener la sal hemitartrato a partir de una suspensión formada después de adición de ácido tartárico. El aislamiento incluye precipitar la sal hemitartrato por enfriamiento, eliminación del 15 disolvente, adición de una sustancia no-disolvente, o una combinación de estos métodos.

Se da a conocer también en esta memoria una forma cristalina de hemitartrato de N- (4-fluorobencil) -N- (1-metilpiperidin-4-il) -N'- (4- (2-metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida que exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos que tienen valores d en angstroms de aproximadamente 18, 6, aproximadamente 16, 7, aproximadamente 10, 2, aproximadamente 6, 2, aproximadamente 6, 1, aproximadamente 4, 63, aproximadamente 20 4, 49, aproximadamente 4, 44, y aproximadamente 3, 96. El patrón de difracción en polvo de rayos X incluye picos que tienen valores d en angstroms de aproximadamente 18, 6, aproximadamente 16, 7, aproximadamente 10, 2, aproximadamente 8, 2, aproximadamente 7, 7, aproximadamente 7, 4, aproximadamente 6, 5, aproximadamente 6, 2, aproximadamente 6, 1,... [Seguir leyendo]

1. Un método para la preparación de una forma cristalina de hemitartrato de N- (4-fluorobencil) -N- (1-metilpiperidin-4-il) -N'- (4- (2-metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida de fórmula IV

que 5

(a) exhibe una señal endotérmica a 177º C como se mide por calorimetría de barrido diferencial con una entalpía de fusión de aproximadamente 129 J/g; o (b) exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos que tienen valores d en angstroms de aproximadamente 12, 0, aproximadamente 10, 7, aproximadamente 5, 86, aproximadamente 4, 84, aproximadamente 4, 70, aproximadamente 4, 57, y aproximadamente 3, 77, 10

en donde el método comprende;

suspender una forma sólida de un compuesto de fórmula IV en un disolvente aprótico, en donde el disolvente aprótico es metil-etil-cetona, agitar la suspensión mientras se añaden cristales de siembra de la forma cristalina que tiene la señal por calorimetría de barrido diferencial o el patrón de difracción en polvo de rayos X arriba especificados, y 15

aislar la forma cristalina de la suspensión.

2. El método de la reivindicación 1, en donde la temperatura del disolvente durante el paso de suspensión es desde aproximadamente 30 a aproximadamente 100º C.

3. El método de la reivindicación 1, en donde la siembra se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 40 a aproximadamente 80º C. 20

4. El método de la reivindicación 1, en donde el método comprende además enfriar la suspensión a una tasa de aproximadamente 0, 1 a aproximadamente 1º C/minuto.

5. Un método conforme a la reivindicación 1 para la preparación de una forma cristalina de hemitartrato de N- (4-fluorobencil) -N- (1-metilpiperidin-4-il) -N'- (4- (2-metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida de fórmula IV

que (a) exhibe una señal endotérmica a 177º C como se mide por calorimetría de barrido diferencial con una entalpía de fusión de aproximadamente 129 J/g; o (b) exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos que tienen valores d en angstroms de aproximadamente 12, 0, aproximadamente 10, 7, aproximadamente 5, 86, aproximadamente 4, 84, 30 aproximadamente 4, 70, aproximadamente 4, 57, y aproximadamente 3, 77, en donde el método comprende;

suspender una forma cristalina de hemitartrato de N- (4-fluorobencil) -N- (1-metilpiperidin-4-il) -N'- (4- (2-metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida o mezclas de formas cristalinas de hemitartrato de N- (4-fluorobencil) -N- (1-metilpiperidin-4-il) -N'- (4- (2-metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida en un disolvente polar y aprótico a temperaturas de 35 aproximadamente 30 a aproximadamente 70º C, en donde el disolvente polar y aprótico es metil-etil-cetona;

agitar la suspensión mientras se añaden cristales de siembra de la forma cristalina que tiene la señal por calorimetría de barrido diferencial o el patrón de difracción en polvo de rayos X arriba especificados, y aislar la forma cristalina de la suspensión.

6. Un método para la preparación de una forma cristalina de hemitartrato de N- (4-fluorobencil) -N- (1-40 metilpiperidin-4-il) -N'- (4- (2-metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida de fórmula IV

que (a) exhibe una señal endotérmica a 177º C como se mide por calorimetría de barrido diferencial con una entalpía de fusión de aproximadamente 129 J/g; o (b) exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos que tienen valores d en 5 angstroms de aproximadamente 12, 0, aproximadamente 10, 7, aproximadamente 5, 86, aproximadamente 4, 84, aproximadamente 4, 70, aproximadamente 4, 57, y aproximadamente 3, 77, en donde el método comprende;

formar una suspensión de una forma sólida de un compuesto de fórmula IV en un disolvente aprótico a temperatura elevada y agitar la suspensión, añadiendo opcionalmente cristales de siembra de la forma cristalina que 10 tiene la señal por calorimetría de barrido diferencial o el patrón de difracción en polvo de rayos X arriba especificados, hasta conversión sustancialmente completa en la forma cristalina pura que tiene la señal por calorimetría de barrido diferencial o el patrón de difracción en polvo de rayos X arriba especificados, en donde el disolvente aprótico es metil-etil-cetona.

7. El método de la reivindicación 6, en donde la temperatura elevada es de 20 a 100º C o de 40 a 80º C. 15

8. El método de la reivindicación 6 ó 7, en donde la adición de los cristales de siembra se lleva a cabo cuando el compuesto sólido está parcialmente disuelto, y se forma una solución saturada en la que el sólido está suspendido, y en donde la temperatura está comprendida entre 40 y 80º C o entre 55 y 65º C.

9. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde la suspensión se enfría antes de aislamiento del sólido por filtración o centrifugación. 20

10. El método de la reivindicación 9, en donde el enfriamiento se lleva a cabo a una temperatura final próxima o inferior a la temperatura ambiente.

11. Un método para la preparación de una forma cristalina de hemitartrato de N- (4-fluorobencil) -N- (1-metilpiperidin-4-il) -N'- (4- (2-metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida de fórmula IV:

que (a) exhibe una señal endotérmica a 177º C como se mide por calorimetría de barrido diferencial, con una entalpía de fusión de aproximadamente 129 J/g; o (b) exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos que tienen valores d en angstroms de aproximadamente 12, 0, aproximadamente 10, 7, aproximadamente 5, 86, aproximadamente 4, 84, 30 aproximadamente 4, 70, aproximadamente 4, 57, y aproximadamente 3, 77, en donde el método comprende;

hacer reaccionar 4-hidrobenzaldehído con bromuro de isobutilo en presencia de yoduro de potasio y carbonato de potasio para producir 4-isobutoxibenzaldehído;

hacer reaccionar el 4-isobutoxibenzaldehído con aproximadamente 1, 5 equivalentes de hidroxilamina para 35 producir 4-isobutoxibenzoxima;

hacer reaccionar la 4-isobutoxibenzoxima con hidrógeno en presencia de Ni Raney y aproximadamente 13 equivalentes de amoníaco gaseoso para producir (4-isobutoxifenil) metanamina;

añadir ácido acético para producir acetato de (4-isobutoxifenil) metanamina;

tratar el acetato de (4-isobutoxifenil) metanamina con hidróxido de sodio aproximadamente al 30% y someter a extracción con tolueno para producir (4-isobutoxifenil) metanamina;

hacer reaccionar la (4-isobutoxifenil) metanamina con cloruro de hidrógeno gaseoso y fosgeno en presencia de tolueno para producir 1-isobutoxi-4- (isocianatometil) benceno;

hacer reaccionar el 1-isobutoxi-4- (isocianatometil) benceno con N- (4-fluorobencil) -1-metilpiperidin-4-amina 5 para producir N- (1-metilpiperidin-4-il) -N- (4-fluorofenilmetil) -N'- (4- (2-metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida;

disolver la N- (1-metilpiperidin-4-il) -N- (4-fluorofenilmetil) -N'- (4- (2-metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida en etanol 100% .

4. 45º C, añadir una solución preparada de ácido L- (+) -tartárico en etanol 100%, enfriar .

3. 38º C, sembrar con hemitartrato de N- (1-metilpiperidin-4-il) -N- (4-fluorofenilmetil) -N'- (4- (2-metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida, y enfriar a 0-5º C para producir hemitartrato de N- (1-metilpiperidin-4-il) -N- (4-fluorofenilmetil) -N'- (4- (2-metilpropiloxi) -10 fenilmetil) carbamida;

disolver el hemitartrato de N- (1-metilpiperidin-4-il) -N- (4-fluorofenilmetil) -N'- (4- (2-metilpropiloxi) -fenilmetil) -carbamida en etanol 100% a reflujo, filtrar la solución resultante, enfriar .

4. 50º C, sembrar con hemitartrato de N- (1-metilpiperidin-4-il) -N- (4-fluorofenilmetil) -N'- (4- (2-metilpropiloxi) -fenilmetil) carbamida, y enfriar .

2. 22º C para producir hemitartrato de N- (1-metilpiperidin-4-il) -N- (4-fluorofenilmetil) -N'- (4- (2-metilpropiloxi) -fenilmetil) carbamida 15 cristalino;

suspender el hemitartrato de N- (1-metilpiperidin-4-il) -N- (4-fluorofenilmetil) -N'- (4- (2-metilpropiloxi) -fenilmetil) -carbamida en metil-etil-cetona .

5. 63º C;

enfriar la suspensión a 12-17º C, y aislar el sólido cristalino de la suspensión.

12. Una forma cristalina de hemitartrato de N- (1-metilpiperidin-4-il) -N- (4-fluorofenilmetil) -N'- (4- (2-20 metilpropiloxi) -fenilmetil) carbamida obtenible por el método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde la forma cristalina se encuentra en forma cristalina al menos 90% pura, siendo el resto otras formas cristalinas y/o formas amorías.

13. La forma cristalina de la reivindicación 12, en donde la forma cristalina se encuentra en forma cristalina al menos 95% pura, siendo el resto otras formas cristalinas y/o formas amorías. 25

14. La forma cristalina de la reivindicación 12, en donde la forma cristalina se encuentra en forma cristalina al menos 98% pura, siendo el resto otras formas cristalinas y/o formas amorías.

15. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.