Asociaciones de agonistas y antagonistas inversos 5-HT2A con antipsicóticos.

Una asociación de un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente antipsicótico,

para uso en el tratamiento deexacerbación aguda de psicosis en un paciente que tiene psicosis.

Asociaciones de agonistas y antagonistas inversos 5-HT2A con antipsicóticos.

La presente invención se refiere a los campos de la química y la medicina. Más en particular, la invención se refiere a co-administración de agonistas o antagonistas inversos del receptor 5-HT2A con antipsicóticos.

La serotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT) desempeña una función significativa en el funcionamiento del cuerpo del mamífero. En el sistema nervioso central, 5-HT es un importante neurotransmisor y neuromodulador que está implicado en diversos comportamientos y respuestas tales como dormir, comer, locomoción, percibir dolor, aprender y memoria, comportamiento sexual, control de la temperatura corporal y presión sanguínea. En la columna vertebral, la serotonina desempeña un papel importante en los sistemas de control de los noniceptores periféricos aferentes (Moulignier, Rev. Neurol. 150: 3-15, (1.994) ) . Las funciones periféricas en los sistemas cardiovascular, hematológico y gastrointestinal también han sido atribuidas a 5-HT. Se ha encontrado que 5-HT media una serie de efectos contráctiles, secretores y electrofisiológicos incluyendo contracción de la musculatura lisa vascular y no vascular y aglutinación de las plaquetas. (Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, 1.982; Boullin, Serotonin In Mental Abnormalities 1: 316 (1.978) ; Barchas, et al., Serotonin and Behavior, (1.973) ) . El subtipo del receptor 5-HT2A (también referido como subclase) se expresa aún discretamente extensamente en el cerebro humano, incluyendo muchas regiones cortical, límbica y del posencéfalo que se postula que están implicadas en la modulación de funciones cognitivas y afectivas superiores. Este subtipo del receptor también se expresa en plaquetas maduras donde media, en parte, la aglutinación de las plaquetas, una de las etapas iniciales en el proceso de la trombosis vascular.

Dada la amplia distribución de la serotonina dentro del cuerpo, se puede entender que existe un tremendo interés en fármacos que afecten a los sistemas serotonérgicos (Gershon, et al., The Peripheral Actions of 5-Hydroxytr y ptamine, 246 (1.989) ; Saxena, et al., J. Cardiovascular Pharmacol. 15: Sup. 7 (1.990) ) . Los receptores de serotonina son miembros de una gran familia de genes humanos de proteínas de expansión de membranas que actúan como transductores de comunicación intercelular. Existen en la superficie de diversos tipos de células, incluyendo neuronas y plaquetas, donde, en su activación por su ligando endógeno serotonina o fármacos administrados de manera exógena, cambian su estructura conformacional e interactúan aún con posterioridad con mediadores aguas abajo de la señalización celular. Muchos de estos receptores, incluyendo la subclase 5-HT2A, son receptores acoplados a proteínas G (los GPCR, por sus siglas en inglés) que señalizan por activación de proteínas de unión del nucleótido guanina (proteínas G) , que da como resultado la generación o inhibición de, segundas moléculas mensajeras tales como AMP cíclico, fosfatos de inositol y diacilglicerol. Estos segundos mensajeros modulan entonces la función de una variedad de enzimas intracelulares, incluyendo cinasas y canales de iones, que afectan por último a la excitabilidad y función celular.

Se han identificado al menos 15 subtipos del receptor 5-HT genéticamente distintos y se han asignado a una de siete familias (5-HT1-7) . Cada subtipo indica una distribución única, preferencia por diversos ligandos y correlato o correlatos funcionales.

La serotonina puede ser un componente importante en diversos tipos de afecciones patológicas tales como algunos trastornos psiquiátricos (depresión, agresividad, ataques de pánico, trastornos obsesivo-compulsivos, psicosis, esquizofrenia, tendencia suicida) , algunos trastornos neurodegenerativos (Demencia de tipo Alzheimer, Parkinsonismo, corea de Huntington) , anorexia, bulimia, trastornos asociados a alcoholismo, accidentes cerebrovasculares y jaqueca (Meltzer, Neuropsychopharmacology, 21: 106S-115S (1.999) ; Barnes & Sharp, Neuropharmacology, 38: 1.083-1.152 (1.999) ; Glennon, Neurosci. Biobehavioral Rev., 14: 35 (1.990) ) .

Dada la amplia distribución de la serotonina dentro del cuerpo y su función en una amplia variedad de procesos fisiológicos y patológicos, se puede entender que hay un tremendo interés en fármacos que afecten a los sistemas serotonérgicos (Gershon, et al., The Peripheral Actions of 5-Hydroxytr y ptamine, 246 (1.989) ; Saxena, et al., J. Cardiovascular Pharmacol. 15: Sup. 7 (1.990) ) .

Los efectos de la serotonina están mediados por al menos 15 subtipos del receptor 5-HT genéticamente distintos, han sido identificados y asignados a una de siete familias (5-HT1-7) . Cada subtipo indica una distribución única, preferencia por diversos ligandos y correlato o correlatos funcionales. Los receptores de serotonina son miembros de una gran familia de genes humanos de proteínas de expansión de membranas que actúan como transductores de comunicación intercelular. Existen en la superficie de diversos tipos de células, incluyendo neuronas y plaquetas, donde, en su activación por su ligando endógeno serotonina o fármacos administrados de manera exógena, cambian su estructura conformacional y con posterioridad interactúan con mediadores aguas abajo de la señalización celular. Muchos de estos receptores, incluyendo la subclase 5-HT2A, son receptores acoplados a proteínas G (los GPCR) que señalizan por activación de proteínas de unión del nucleótido guanina (proteínas G) , que da como resultado la generación o inhibición de, segundas moléculas mensajeras tales como AMP cíclico, fosfatos de inositol y diacilglicerol. Estos segundos mensajeros modulan entonces la función de una variedad de enzimas intracelulares, incluyendo cinasas y canales de iones, que afectan por último a la excitabilidad y función celular.

El subtipo del receptor 5-HT2A (también referido como subclase) se expresa aún discretamente extensamente en el cerebro humano, incluyendo muchas regiones cortical, límbica y del posencéfalo que se postula que están implicadas en la modulación de funciones cognitivas y afectivas superiores. Este subtipo del receptor también se expresa en plaquetas maduras donde media, en parte, aglutinación de las plaquetas, una de las etapas iniciales en el proceso de la trombosis vascular. Pruebas recientes implican enérgicamente el subtipo del receptor de 5-HT2 en la etiología de enfermedades tales como: hipertensión, trombosis, jaqueca, vasoespasmo, isquemia, depresión, ansiedad, psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueño y trastornos del apetito.

La esquizofrenia es un trastorno neuropsiquiátrico particularmente devastador que afecta a aproximadamente el 1% de la población humana. Se ha estimado que el coste financiero total para el diagnóstico, tratamiento y productividad social perdida de los individuos afectados por esta enfermedad excede del 2% del producto nacional bruto (GNP, por sus siglas en inglés) de los Estados Unidos. El tratamiento actual implica principalmente farmacoterapia con una clase de fármacos conocidos como antipsicóticos. Los antipsicóticos son eficaces en la mejora de los síntomas positivos (por ej., alucinaciones y delirios) , sin embargo con frecuencia no mejoran los síntomas negativos (por ej., retraimiento social y emocional, apatía y escasez de discurso) .

En la actualidad, se prescriben nueve clases principales de antipsicóticos para tratar síntomas psicóticos. El uso de estos compuestos es limitado, sin embargo, por sus perfiles de efectos secundarios. Casi todos los compuestos de generación "típica" o más antiguos presentan efectos adversos significativos sobre la función locomotora humana. Estos efectos secundarios "extrapiramidales", así denominados debido a sus efectos sobre los sistemas locomotores humanos moduladores, pueden ser tanto agudos (por ej., reacciones distónicas, un síndrome maligno por neurolépticos potencialmente mortal pero raro) como crónicos (por ej., acatisias, temblores y discinesia tardía) . Los esfuerzos en el desarrollo de fármacos se han centrado, por lo tanto, en nuevos agentes "atípicos" sin algunos de estos efectos adversos. Sin embargo, los agentes atípicos también presentan el potencial de serios efectos secundarios incluyendo riesgo aumentado de apoplejía, desplazamientos anormales en los patrones del sueño, cansancio y debilidad extremos, trastornos metabólicos (incluyendo hiperglucemia y diabetes) y ganancia de peso. Una de las razones más comunes para no adhesión al tratamiento y uso discontinuo de medicación antipsicótica es la ganancia de peso. La no adhesión al tratamiento puede conducir a hospitalización y costes de asistencia médica aumentados.

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1. Una asociación de un compuesto de fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente antipsicótico, para uso en el tratamiento de 5 exacerbación aguda de psicosis en un paciente que tiene psicosis.

2. La asociación según la reivindicación 1, en la que el agente antipsicótico es risperidona.

3. La asociación según la reivindicación 2, en la que la asociación es para administración de 20 mg al día del compuesto de fórmula (I) y 2 mg al día de risperidona.

4. La asociación según la reivindicación 1, en la que el agente antipsicótico es haloperidol.

5. La asociación según la reivindicación 4, en la que la asociación es para administración de 20 mg al día del compuesto de fórmula (I) y menos de 3 mg al día de haloperidol.

Dosis de compuesto