Forma cristalina de hemitartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida.

Una forma cristalina de hemitartrato de N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida de fórmula IV,

**Fórmula**

que

(a) muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos que tienen valores d enangstroms de alrededor de 12,0, alrededor de 10,7, alrededor de 5,86, alrededor de 4,84, alrededor de 4,70,alrededor de 4,57, y alrededor de 3,77; o

(b) muestra una señal endotérmica próxima a 177ºC con una entalpía de fusión de alrededor de 129 J/g,según se determina mediante calorimetría diferencial de barrido.

Forma cristalina de hemitartrato de N- (4-fluorobencil) -N- (1-metilpiperidin-4-il) -N’- (4- (2metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida La presente invención se refiere a los campos de medicina y química. Más particularmente, la presente invención se refiere a una forma cristalina de hemitartrato de N- (4-fluorobencil) -N- (1-metilpiperidin-4-il) -N’- (4- (2metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida, y sus síntesis y usos.

El documento WO 01/66521 describe N-azacicloalquil-N-aralquil carbamidas y amidas de ácido carboxílico, que constituyen una nueva clase de compuestos eficaces inhibiendo una actividad de receptores de monoamina, incluyendo el receptor de serotonina de la subclase 5-HT2A. Documento WO 01/66521. Los ejemplos de enfermedades para las que se pueden usar tales compuestos incluyen, pero no se limitan a, enfermedades neuropsiquiátricas tales como esquizofrenia y psicosis idiopáticas relacionadas, depresión, ansiedad, trastornos del sueño, trastornos del apetito, trastornos afectivos tales como depresiones importantes, trastorno bipolar, depresión con rasgos psicóticos y síndrome de Tourette. Otros tratamientos beneficiosos pueden ser psicosis inducida por fármacos y efectos secundarios de la enfermedad de Parkinson, así como psicosis derivadas de trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer o de Huntington, hipertensión, migraña, vasoespasmo, isquemia y el tratamiento primario y prevención secundaria de diversas afecciones trombóticas, incluyendo infarto de miocardio, apoplejía trombótica o isquémica, púrpura trombocitopénica idiopática y trombótica, e insuficiencia venosa periférica.

Una realización descrita aquí incluye una forma cristalina de hemitartrato de N- (4-fluorobencil) -N- (1-metilpiperidin-4il) -N’- (4- (2-metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida que muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos que tienen valores d en angstroms de alrededor de 12, 0, alrededor de 10, 7, alrededor de 5, 86, alrededor de 4, 84, alrededor de 4, 70, alrededor de 4, 57, y alrededor de 3, 77, en lo sucesivo denominada Forma C. Una realización muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos que tienen valores d en angstroms de alrededor de 12, 0, alrededor de 10, 7, alrededor de 7, 4, alrededor de 6, 9, alrededor de 6, 6, alrededor de 6, 2, alrededor de 5, 86, alrededor de 5, 53, alrededor de 5, 28, alrededor de 5, 16, alrededor de 4, 84, alrededor de 4, 70, alrededor de 4, 57, alrededor de 4, 38, alrededor de 4, 09, alrededor de 3, 94, alrededor de 3, 77, alrededor de 3, 71, alrededor de 3, 49, alrededor de 3, 46, alrededor de 3, 25, alrededor de 3, 08, y alrededor de 2, 93.

Otra realización descrita aquí incluye un método para la preparación de la forma cristalina descrita anteriormente, que incluye suspender una forma sólida de un compuesto de fórmula IV en un disolvente aprótico:

y agitar la suspensión mientras se añaden semillas cristalinas de la forma cristalina C, descrita aquí. En una realización, la temperatura del disolvente durante la etapa de suspensión es de alrededor de 30 a alrededor de 100ºC. En una realización, el disolvente aprótico se selecciona del grupo que comprende uno o más de los siguientes: éteres alifáticos o cíclicos, ésteres carboxílicos, lactonas, alcanos, y cetonas alifáticas de C3-C8. En una realización, la siembra se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 40 a alrededor de 80ºC. Una realización incluye además enfriar la suspensión a una velocidad de alrededor de 0, 1 a alrededor de 1ºC/minuto. En una realización, la suspensión se enfría hasta alrededor de la temperatura ambiente.

Otra realización descrita aquí incluye un método para la preparación de la forma cristalina descrita anteriormente, que incluye suspender una forma cristalina de hemitartrato de N- (4-fluorobencil) -N- (1-metilpiperidin-4-il) -N’- (4- (2metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida, o mezclas de formas cristalinas de hemitartrato de N- (4-fluorobencil) -N- (1metilpiperidin-4-il) -N’- (4- (2-metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida, en un disolvente polar y aprótico a temperaturas de alrededor de 30 a alrededor de 70ºC, agitar la suspensión mientras se añaden semillas cristalinas de la forma cristalina C, descrita aquí, y aislar el sólido cristalino a partir de la suspensión.

Otra realización descrita aquí incluye un método para la preparación de la forma cristalina descrita anteriormente, que incluye disolver una sal de hemitartrato de N- (4-fluorobencil) -N- (1-metilpiperidin-4-il) -N’- (4- (2metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida en un disolvente a temperaturas de alrededor de 0 a alrededor de 70ºC, agitar la

disolución resultante a una temperatura de alrededor de 50 a alrededor de 70ºC mientras se añaden semillas cristalinas de la forma cristalina C, enfriar la suspensión obtenida a una velocidad de enfriamiento de alrededor de 5 a alrededor de 15ºC por hora hasta una temperatura de alrededor de -20ºC a alrededor de la temperatura ambiente, y aislar sólido cristalino de la suspensión. En una realización, el disolvente es tetrahidrofurano. En otras realizaciones, el disolvente se selecciona del grupo que consiste en uno o más de acetona, etanol, isopropanol, diclorometano, 1, 4-dioxano, y acetonitrilo.

Otra realización descrita aquí incluye una forma cristalina de hemitartrato de N- (4-fluorobencil) -N- (1-metilpiperidin-4il) -N’- (4- (2-metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida obtenible mediante un procedimiento que incluye suspender una forma cristalina de hemitartrato de N- (4-fluorobencil) -N- (1-metilpiperidin-4-il) -N’- (4- (2-metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida, o mezclas de formas cristalinas de hemitartrato de N- (4-fluorobencil) -N- (1-metilpiperidin-4-il) -N’- (4- (2metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida, en un disolvente apolar y aprótico a temperaturas de alrededor de 30 a alrededor de 70ºC, agitar la suspensión mientras se añaden semillas cristalinas de la forma cristalina C, y aislar el sólido cristalino de la suspensión.

Otra realización descrita aquí incluye una forma cristalina de hemitartrato de N- (4-fluorobencil) -N- (1-metilpiperidin-4il) -N’- (4- (2-metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida obtenible mediante un procedimiento que incluye disolver una sal de hemitartrato de N- (4-fluorobencil) -N- (1-metilpiperidin-4-il) -N’- (4- (2-metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida en tetrahidrofurano o acetona a temperaturas de alrededor de 0 a alrededor de 70ºC, agitar la disolución resultante a una temperatura de alrededor de 50 a alrededor de 70ºC mientras se añaden semillas cristalinas de la forma cristalina C, enfriar la suspensión obtenida a una velocidad de enfriamiento de alrededor de 5 a alrededor de 15ºC por hora hasta una temperatura de alrededor de -20ºC a alrededor de la temperatura ambiente, y aislar la forma cristalina a partir de la suspensión.

También se describe aquí un método para la preparación de un compuesto de fórmula I:

que incluye hacer reaccionar (4-fluorobencil) - (1-metilpiperidin-4-il) amina de fórmula II

con 4- (2-metilpropiloxi) fenilmetil-isocianato de fórmula III

Por ejemplo, se usan alrededor de 0, 9 a alrededor de 1, 1 equivalentes de la (4-fluorobencil) - (1-metilpiperidin-4il) amina por equivalente del 4- (2-metilpropiloxi) fenilmetil-isocianato. Adicionalmente se puede incluir el aislamiento del compuesto de la fórmula I después de la reacción. El aislamiento puede incluir añadir un ácido formador de sal tras la reacción, aislar la sal formada mediante eliminación del disolvente, precipitación, o tanto eliminación del disolvente como precipitación, añadir la sal aislada a un sistema bifásico que comprende una fase de disolvente orgánico y una fase acuosa alcalina, y obtener el compuesto de fórmula I a partir de la fase de disolvente orgánico. El ácido formador de sal se puede seleccionar del grupo que consiste en uno o más de los siguientes: ácidos minerales, ácidos mono- o dicarboxílicos, y ácidos sulfónicos. El pH de la fase acuosa puede ser mayor que

alrededor de 8, 5. Este pH se puede obtener añadiendo un hidróxido acuoso de metal alcalino. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico inerte. El disolvente se puede seleccionar del grupo que consiste en uno o más de los siguientes: éteres alifáticos, ésteres de ácidos carboxílicos alifáticos, alcoholes, lactonas, hidrocarburos halogenados, y cetonas alifáticas de C3-C8. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de -30ºC a alrededor de 60ºC.

También se describe aquí una forma cristalina de N- (4-fluorobencil) -N- (1-metilpiperidin-4-il)... [Seguir leyendo]

1. Una forma cristalina de hemitartrato de N- (4-fluorobencil) -N- (1-metilpiperidin-4-il) -N’- (4- (2metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida de fórmula IV,

que (a) muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos que tienen valores d en angstroms de alrededor de 12, 0, alrededor de 10, 7, alrededor de 5, 86, alrededor de 4, 84, alrededor de 4, 70, alrededor de 4, 57, y alrededor de 3, 77; o

(b) muestra una señal endotérmica próxima a 177ºC con una entalpía de fusión de alrededor de 129 J/g, 10 según se determina mediante calorimetría diferencial de barrido.

2. La forma cristalina de la reivindicación 1, en la que la forma cristalina es al menos alrededor de 70% pura.

3. La forma cristalina de la reivindicación 2, en la que la forma cristalina es al menos alrededor de 80% pura.

4. La forma cristalina de la reivindicación 3, en la que la forma cristalina es al menos alrededor de 90% pura.

5. La forma cristalina de la reivindicación 4, en la que la forma cristalina es al menos alrededor de 95% pura.

6. La forma cristalina de la reivindicación 5, en la que la forma cristalina es al menos alrededor de 98% pura.

7. La forma cristalina de la reivindicación 1, en la que la forma cristalina muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos que tienen valores d en angstroms de alrededor de 12, 0, alrededor de 10, 7, alrededor de 7, 4, alrededor de 6, 9, alrededor de 6, 6, alrededor de 6, 2, alrededor de 5, 86, alrededor de 5, 53, alrededor de 5, 28, alrededor de 5, 16, alrededor de 4, 84, alrededor de 4, 70, alrededor de 4, 57, alrededor de 4, 38, alrededor de 4, 09,

alrededor de 3, 94, alrededor de 3, 77, alrededor de 3, 71, alrededor de 3, 49, alrededor de 3, 46, alrededor de 3, 25, alrededor de 3, 08, y alrededor de 2, 93.

8. La forma cristalina de la reivindicación 1, en la que la primera descomposición de la forma cristalina en la calorimetría diferencial de barrido se observa por encima de 170ºC.

9. La forma cristalina de la reivindicación 1, obtenible mediante un procedimiento que comprende:

suspender una forma cristalina de hemitartrato de N- (4-fluorobencil) -N- (1-metilpiperidin-4-il) -N’- (4- (2metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida, o mezclas de formas cristalinas de hemitartrato de N- (4-fluorobencil) -N- (1metilpiperidin-4-il) -N’- (4- (2-metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida, en un disolvente polar y aprótico a temperaturas de alrededor de 30 a alrededor de 70ºC;

agitar la suspensión mientras se añaden semillas cristalinas de la forma cristalina de la reivindicación 1; y

aislar el sólido cristalino de la suspensión.

10. La forma cristalina de la reivindicación 1, obtenible mediante un procedimiento que comprende:

disolver una sal de hemitartrato de N- (4-fluorobencil) -N- (1-metilpiperidin-4-il) -N’- (4- (2metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida en tetrahidrofurano o acetona a temperaturas de alrededor de 0 a alrededor de 70ºC;

agitar la disolución resultante a una temperatura de alrededor de 50 a alrededor de 70ºC mientras se añaden semillas cristalinas de la forma cristalina C;

enfriar la suspensión obtenida a una velocidad de enfriamiento de alrededor de 5 a alrededor de 15ºC por hora hasta una temperatura de alrededor de -20ºC a alrededor de la temperatura ambiente; y

aislar sólido cristalino de la suspensión.

11. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

12. La forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en la inhibición de una actividad de un receptor de monoamina.

13. La forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en el tratamiento de enfermedades neuropsiquiátricas.

14. La forma cristalina para uso de la reivindicación 13, en la que la enfermedad neuropsiquiátrica se selecciona del grupo que consiste en psicosis, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, manía, depresión psicótica, trastornos afectivos, demencia, ansiedad, trastornos del sueño, trastornos del apetito, trastorno bipolar, psicosis derivada de hipertensión, migraña, vasoespasmo, e isquemia, tics motores, temblor, ralentización psicomotora, bradicinesia, y dolor neuropático.

15. La forma cristalina para uso de la reivindicación 14, en la que la enfermedad neuropsiquiátrica es esquizofrenia.

16. La forma cristalina para uso de la reivindicación 14, en la que la enfermedad neuropsiquiátrica es psicosis.

17. La forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

18. La forma cristalina para uso de la reivindicación 17, en la que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, atrofia espinocerebelosa, síndrome de Tourette, ataxia de Friedrich, enfermedad de Machado-Joseph, demencia con cuerpos de Lewy, distonía, parálisis supranuclear progresiva, y demencia frontotemporal.

19. La forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en el tratamiento de discinesia asociada con terapia dopaminérgica.

20. La forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en el tratamiento de distonía, mioclono,

o temblor asociado con terapia dopaminérgica.

21. La forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en el tratamiento de una afección trombótica.

22. La forma cristalina para uso de la reivindicación 21, en la que la afección trombótica se selecciona del grupo que consiste en infarto de miocardio, apoplejía trombótica o isquémica, púrpura trombocitopénica idiopática y trombótica, insuficiencia venosa periférica, y enfermedad de Raynaud.

23. Uso de la forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la preparación de una composición farmacéutica para inhibir una actividad de un receptor de monoamina.

24. Uso de la forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades neuropsiquiátricas; enfermedades neurodegenerativas; discinesia asociada con terapia dopaminérgica; distonía, mioclono, o temblor asociado con terapia dopaminérgica; o una afección trombótica.

25. Un método para la preparación de la forma cristalina de la reivindicación 1, que comprende:

suspender una forma sólida de un compuesto de fórmula IV en un disolvente aprótico: agitar la suspensión mientras se añaden semillas cristalinas de la forma cristalina de la reivindicación 1; y aislar la forma cristalina de la reivindicación 1 a partir de la suspensión.

26. El método de la reivindicación 25, en el que la temperatura del disolvente durante la etapa de suspensión es de alrededor de 30 a alrededor de 100ºC.

27. El método de la reivindicación 25, en el que el disolvente aprótico se selecciona del grupo que comprende uno o más de los siguientes: éteres alifáticos o cíclicos, ésteres carboxílicos, lactonas, alcanos, y cetonas alifáticas de C3-C8.

28. El método de la reivindicación 25, en el que la siembra se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 40 a alrededor de 80ºC.

29. El método de la reivindicación 25, que comprende además enfriar la suspensión a una velocidad de alrededor de 0, 1 a alrededor de 1ºC/minuto.

30. El método de la reivindicación 25, en el que la suspensión se enfría hasta alrededor de la temperatura ambiente.

31. Un método para la preparación de la forma cristalina de la reivindicación 1, que comprende: suspender una forma cristalina de hemitartrato de N- (4-fluorobencil) -N- (1-metilpiperidin-4-il) -N’- (4- (215 metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida, o mezclas de formas cristalinas de hemitartrato de N- (4-fluorobencil) -N- (1

metilpiperidin-4-il) -N’- (4- (2-metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida, en un disolvente polar y aprótico a temperaturas de alrededor de 30 a alrededor de 70ºC; agitar la suspensión mientras se añaden semillas cristalinas de la forma cristalina de la reivindicación 1; y aislar el sólido cristalino de la suspensión.

32. Un método para la preparación de la forma cristalina de la reivindicación 1, que comprende:

disolver una sal de hemitartrato de N- (4-fluorobencil) -N- (1-metilpiperidin-4-il) -N’- (4- (2metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida en un disolvente a temperaturas de alrededor de 0ºC a alrededor de 70ºC; agitar la disolución resultante a una temperatura de alrededor de 50ºC a alrededor de 70ºC mientras se añaden semillas cristalinas de la forma cristalina de la reivindicación 1;

enfriar la suspensión obtenida a una velocidad de enfriamiento de alrededor de 5ºC a alrededor de 15ºC por hora hasta una temperatura de alrededor de -20ºC a alrededor de la temperatura ambiente; y aislar sólido cristalino de la suspensión.

33. El método de la reivindicación 32, en el que el disolvente se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofurano, acetona, diclorometano, 1, 4-dioxano, etanol, isopropanol, y acetonitrilo.