Síntesis de iodixanol en propilenglicol.

Un procedimiento para la dimerización de la 5-acetamido-N,N'-bis(2,

3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-isoftalamida (compuesto A) en un intervalo de temperaturas de 10 a 20º C usando propilenglicol como disolvente en una concentración de 0,8 a 1,3 ml de disolvente por g de compuesto A, en presencia de 0,3 a 0,4 equivalentes molares de epiclorhidrina con respecto al compuesto A, y en donde la disolución de la reacción tiene un valor de pH de 11,5 a 12,0, de modo que el pH varía a lo largo de la dimerización, teniendo un valor más alto al inicio de la dimerización que al final de la misma.

Síntesis de ¡odixanol en propilenglicol Campo técnico

Esta invención se refiere a la síntesis de ¡odixanol (1,3-bis(acetamido)-N,N'-bis[3,5-bis(2,3- 5 d¡h¡drox¡propilam¡nocarbon¡l)-2,4,6-tr¡yodofenil]-2-hidroxipropano), más específicamente a la dimerización de la 5- acetam¡do-N,N-b¡s(2,3-d¡h¡droxiprop¡l)-2,4,6-triyodo-isoftalamida con propilenglicol como disolvente.

Antecedentes de la invención

El ¡odixanol es el nombre no patentado de la sustancia química farmacéutica de un agente de contraste de rayos X no iónico con el nombre comercial Visipaque. Visipaque es uno de los agentes más usados en los 10 procedimientos de diagnóstico por rayos X y se fabrica en grandes cantidades.

La fabricación de dichos agentes de contraste de rayos X no iónicos implica la producción de la sustancia química farmacéutica (denominada producción primaria) seguido de la formulación en el producto farmacéutico (denominada producción secundaria). La producción primaria del ¡odixanol implica una síntesis química en múltiples etapas y un procedimiento de purificación exhaustivo. Para un producto farmacéutico comercial es importante que la producción 15 primaria sea eficaz y económica y proporcione una sustancia farmacéutica que cumpla las especificaciones, p. ej., expresadas en la Farmacopea de EE.UU.

Se conocen una serle de métodos para la preparación del ¡odixanol. Estos son todos procedimientos sintéticos químicos de múltiples etapas y por lo tanto el coste del producto formulado final depende principalmente de estos procedimientos. Por lo tanto, es importante optimizar los procedimientos tanto por razones económicas como 20 medioambientales.

En un método preferido para preparar el ¡odixanol descrito en el documento EP 108638, la 5-acetamido-N,N'- bis(2,3-d¡hidroxiprop¡l)-2,4,6-tr¡yodo-¡softalamida intermedia final (en lo sucesivo denominado compuesto A) se hace reaccionar con un agente de dimerización, tal como epiclorhidrina, para dar la sustancia farmacéutica, véase el esquema I.

Compuesto A

lodíxanol

Esquema I

La reacción normalmente se lleva a cabo en el disolvente no acuoso 2-metoxletanol y en general da como resultado la conversión de 40 a 60% del compuesto A en ¡odixanol. El producto contiene grandes cantidades de Impurezas y normalmente se purifica por cristalización. Cantidades demasiado grandes de impurezas hacen la purificación difícil, y para lograr la pureza deseada, el ¡odixanol bruto producido por el procedimiento químico sintético se cristaliza dos veces. El procedimiento requiere tiempo y tarda aproximadamente 3 días para la primera cristalización y aproximadamente 2 días para la segunda. Por lo tanto, el procedimiento de cristalización es muy exigente en términos de tiempo y tamaño del equipamiento, se tardará varios días en llevar a cabo y a menudo es un cuello de botella en los procedimientos a escala industrial.

Por lo tanto, se desea identificar disolventes alternativos de bajo coste y fácilmente accesibles que se puedan usar en la etapa de dimerización y que cumplan los criterios antes mencionados.

El documento WO 99/18054 describe un método de cristalización del ¡odixanol donde se usa una mezcla de disolventes que comprende metanol y propan-2-ol en el ejemplo. Se sugiere un gran número de otros disolventes generales, sin embargo, muchos de estos no son factibles a una escala industrial y no hay sugerencias de cómo llevar a cabo la cristalización en términos de proporciones o parámetros del procedimiento.

Los documentos WO 98/23296 y US 5349085 describen la síntesis del ¡odixanol y mencionan posibles disolventes de la misma forma general que en el documento WO 99/18054, incluyendo alcoholes y glicoles respectivamente.

Ahora se ha encontrado sorprendentemente que se puede usar propilenglicol como disolvente en la etapa de dimerización del compuesto A en una escala industrial y cumplirá los requisitos listados antes.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona un procedimiento de dimerización a gran escala de la 5-acetamldo-N,N-bls(2,3- dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-¡softalam¡da en ¡odixanol.

Por lo tanto, la invención proporciona un procedimiento para la dimerización de la 5-acetamldo-N,N-bls(2,3- dlh¡drox¡prop¡l)-2,4,6-triyodo-¡softalam¡da en un intervalo de temperaturas de 10 a 20°C usando propilenglicol como disolvente en una concentración de 0,8 a 1,3 mi de disolvente por g de 5-acetamido-N,N-bls(2,3-d¡h¡drox¡propil)-

2,4,6-triyodo-isoftalamida, en presencia de 0,3 a 0,4 equivalentes molares de epiclorhidrina, y en donde la disolución de la reacción tiene un valor de pH de 11,5 a 12,0.

El presente procedimiento usa un disolvente de bajo coste que no daña el medioambiente y proporciona rendimientos y pureza suficientemente altos en el producto final para hacer el procedimiento de fabricación del 5 iodixanol económicamente factible a una escala industrial.

Descripción detallada de la invención

El iodixanol bruto se obtiene a partir de procedimientos conocidos del estado de la técnica, por ejemplo, a partir del procedimiento de dimerización ¡lustrado en el esquema I anterior. La propia etapa de dimerización se puede llevar a cabo como se describe en los documentos EP 108638 y WO 98/23296, por ejemplo usando epiclorhidrina como el 10 agente de dimerización. La reacción normalmente se lleva a cabo en el disolvente no acuoso 2-metoxietanol y en general produce la conversión de 40 a 60% del compuesto A en iodixanol.

Hasta ahora se ha sugerido el propilenglicol como un posible disolvente alternativo en la etapa de dimerización para preparar el iodixanol, sin embargo, no hay documentación que haya puesto de manifiesto que el uso del propilenglicol puede ser factible a una escala industrial. Por lo tanto, se han usado otros disolventes, en especial el 15 2-metoxietanol, en la producción a gran escala del iodixanol.

Como se ha explicado antes, la dimerización en general produce la conversión de 40 a 60% del compuesto A. Sin embargo, el producto contiene grandes cantidades de impurezas y hay que someterlo a procedimientos de tratamiento costosos, como, por ejemplo, múltiples cristalizaciones.

Las impurezas más importantes en la reacción en relación con las consecuencias del tratamiento son los llamados 20 picos posteriores. Esta expresión se refiere a tiempos de retención en HPLC de fase inversa, donde los picos posteriores tienen tiempos de retención ligeramente mayores que los del propio iodixanol. La mayoría de los picos posteriores son trímeros o dímeros O-alquilados. A continuación se dan dos ejemplos:

(O primario)-alquil-iodixanol

Trímero de iodixanol (O prímarío)-alquilo

Otros subproductos importantes son, por ejemplo, el iohexol y iodixanol N-acetil-ciclado, cuyas estructuras se muestran a continuación. El iohexol es bastante fácil de separar en la posterior cristalización del iodixanol, incluso cuando está presente en varios tantos por ciento en peso.

OH

lohexol

Una selectividad típica requerida para poder llevar a cabo un tratamiento económicamente factible y obtener la calidad de producto requerida es que la cantidad de picos posteriores no supere 2% con 55-60% de conversión del compuesto A en ¡odlxanol. Es Incluso más ventajoso si los picos posteriores no superan 1,4% con esta conversión.

Ahora se ha encontrado sorprendentemente que en condiciones específicas, la etapa de dimerización se puede llevar a cabo con propilenglicol como disolvente produciendo un producto que cumple los requisitos con el fin de hacer factible el procedimiento general de fabricación de ¡odixanol.

Por lo tanto, la invención proporciona un procedimiento para la dimerización de la 5-acetamido-N,N-bis(2,3- dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-isoftalamida en un Intervalo de temperatura de 10 a 20°C usando propilenglicol como disolvente, en una concentración de 0,8 a 1,3 mi de disolvente por g de 5-acetamido-N,N-b¡s(2,3-dlh¡drox¡propil)- 2,4,6-triyodo-isoftalamida, en presencia de 0,3 a 0,4 equivalentes molares de epiclorhidrina, y en donde la disolución de la reacción tiene un valor de pH de 11,5 a 12,0.

El procedimiento según la presente invención se lleva a cabo con una concentración de 0,8 a 1,3 mi de disolvente por g de compuesto A, pero incluso más preferiblemente con una concentración de 0,8 a 1,0.

La temperatura durante la dimerización debe estar en el intervalo de 10 a 20°C, pero incluso más preferido es de 10 a 15°C. La temperatura puede ser constante a lo largo de la dimerización o variar dentro del intervalo especificado, preferiblemente la temperatura se disminuye a lo largo de la dimerización.

1.- Un procedimiento para la dimerización de la 5-acetamido-N,N-bis(2,3-dihldrox¡propil)-2,4,6-tr¡yodo-isoftalamida (compuesto A) en un intervalo de temperaturas de 10 a 20° C usando propllengllcol como disolvente en una concentración de 0,8 a 1,3 mi de disolvente por g de compuesto A, en presencia de 0,3 a 0,4 equivalentes molares

de epiclorhidrina con respecto al compuesto A, y en donde la disolución de la reacción tiene un valor de pH de 11,5 a 12,0, de modo que el pH varía a lo largo de la dimerización, teniendo un valor más alto al inicio de la dimerización que al final de la misma.

2.- El procedimiento de la reivindicación 1, en donde dicho Intervalo de temperaturas es de 10° C a 15° C.