Pruebas para predecir la receptividad de pacientes con cáncer a opciones de tratamiento con quimioterapia.

Método de predicción de si un paciente con cáncer de mama presentará una respuesta beneficiosa a la quimioterapia,

que comprende:

medir un nivel de expresión de DDR1, o su producto de expresión, en una muestra de tumor obtenida del paciente; usar el nivel de expresión para determinar una probabilidad de una respuesta beneficiosa a un tratamiento que incluye un taxano, en el que la expresión de DDR1 se correlaciona positivamente con un aumento de la probabilidad de una respuesta beneficiosa a un tratamiento que incluye un taxano, y

generar un informe que incluye información basada en la probabilidad de una respuesta beneficiosa a una quimioterapia que incluye un taxano.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E12195318.

Solicitante: GENOMIC HEALTH, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 301 PENOBSCOT DRIVE REDWOOD CITY, CA 94063 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: BAKER, JOFFRE, SHAK,STEVE, GRAY,ROBERT, YOSHIZAWA,CARL, SPARANO,JOSEPH.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C12Q1/68 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen ácidos nucleicos.
  • G01N33/53 SECCION G — FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › Ensayos inmunológicos; Ensayos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas; Materiales a este efecto.
  • G01N33/574 G01N 33/00 […] › para el cáncer.

PDF original: ES-2482692_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

E12195318

DESCRIPCIÓN

Pruebas para predecir la receptividad de pacientes con cáncer a opciones de tratamiento con quimioterapia La presente invención proporciona genes y conjuntos de genes, cuyos niveles de expresión son útiles para predecir la respuesta de pacientes con cáncer a la quimioterapia. La invención se refiere además a pruebas que usan tales marcadores moleculares, alineamientos y kits para su uso en tales métodos, y a informes que comprenden los resultados y/o conclusiones de tales pruebas.

Para muchos pacientes con cáncer, el tratamiento puede incluir la resección quirúrgica del tumor, terapia hormonal y quimioterapia. Está disponible una gama de elecciones de quimioterapia. De manera ideal, la elección para un paciente individual tiene en cuenta tanto el riesgo de recidiva del cáncer como la probabilidad de que el paciente responda a la quimioterapia elegida.

Un problema crítico en el tratamiento del cáncer de mama es la identificación de qué pacientes es probable que respondan a una quimioterapia convencional (por ejemplo una antraciclina y una ciclofosfamida) y qué pacientes es menos probable que respondan a una quimioterapia convencional y por tanto deben considerarse para una quimioterapia más agresiva (por ejemplo, un régimen de quimioterapia que incluye un taxano) . Actualmente, no está disponible ninguna prueba satisfactoria para identificar pacientes que es más probable que respondan a una quimioterapia convencional en contraposición al tratamiento con un régimen de tratamiento que contiene taxano.

La presente descripción proporciona métodos y composiciones para facilitar la predicción de la probabilidad de receptividad de pacientes con cáncer a un tratamiento que incluye un taxano y/o una ciclofosfamida.

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un método para predecir si un paciente con cáncer de mama exhibirá una respuesta beneficiosa a la quimioterapia según se especifica en la reivindicación 1.

Los métodos pueden implicar además usar un nivel de expresión génica para determinar una probabilidad de una respuesta beneficiosa a un tratamiento que incluye una ciclofosfamida, en el que la expresión de DDR1 se correlaciona negativamente con un aumento de la probabilidad de una respuesta beneficiosa a un tratamiento que incluye una ciclofosfamida, y en el que el informe incluye información basada en la probabilidad de una respuesta beneficiosa a una quimioterapia que incluye una ciclofosfamida.

La quimioterapia puede incluir una antraciclina. La antraciclina puede ser doxorubicina. Cuando la quimioterapia es 35 un taxano, el taxano puede ser docetaxel.

Los métodos pueden lograr la medición del nivel de expresión génica mediante PCR cuantitativa. Los métodos pueden lograr la medición del nivel de expresión génica mediante la detección de una secuencia a base de intrones de un transcrito de ARN del gen, cuya expresión se correlaciona con la expresión de una secuencia de exones correspondiente.

La muestra de tumor puede ser una sección de tumor congelada o fijada con formalina e incrustada en parafina (FPE) .

Diversos aspectos y realizaciones resultarán evidentes a partir de la siguiente discusión, incluyendo los ejemplos. Tales realizaciones adicionales, sin limitación, incluyen todas y cada una de las combinaciones génicas de ESR1 discutidas y/o enumeradas específicamente en el ejemplo 2.

La figura 1 es un conjunto de gráficos que muestran la relación entre la expresión normalizada (representada por â??Ctâ??) del gen indicado (nombre del gen proporcionado en la parte superior de cada gráfico) y la tasa de recidiva (RR) a los 5 años del cáncer de mama en un grupo de tratamiento que recibe antraciclina y una ciclofosfamida (curva de predicción de AC; línea suave) y la relación entre la expresión del gen indicado y RR en un grupo de tratamiento que recibe antraciclina y un taxano (curva de predicción de AT; línea sombreada) . Una línea discontinua horizontal en cada gráfico representa la RR a los 5 años global (es decir, no específica de la expresión génica) en la población de 55 estudio que se aleatorizó a tratamiento con o bien AC o bien AT. En la figura 1 se incluyeron los pacientes independientemente del estado de expresión de receptores hormonales del tumor.

La figura 2 es un conjunto de gráficos que muestran la relación entre la expresión normalizada (representada por â??Ctâ??) del gen indicado (nombre del gen proporcionado en la parte superior de cada gráfico) y la tasa de recidiva (RR) a los 5 años del cáncer de mama en un grupo de tratamiento que recibe antraciclina y una ciclofosfamida (curva de predicción de AC; línea suave) y la relación entre la expresión del gen indicado y RR en un grupo de tratamiento que recibe antraciclina y un taxano (curva de predicción de AT; línea sombreada) , en el que los pacientes en los grupos de tratamiento tenían cáncer de mama positivo para receptores hormonales (HR+) . Una línea discontinua horizontal en cada gráfico representa la RR a los 5 años global (es decir, no específica de la expresión génica) en pacientes en 65 la población de estudio que tenían cáncer de mama HR+ que se aleatorizaron a tratamiento con o bien AC o bien AT.

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La figura 3 es un conjunto de gráficos que muestran la relación entre la expresión normalizada (representada por â??Ctâ??) del gen indicado (nombre del gen proporcionado en la parte superior de cada gráfico) y la tasa de recidiva (RR) a los 5 años del cáncer de mama en un grupo de tratamiento que recibe antraciclina y una ciclofosfamida (curva de predicción de AC; línea suave) y la relación entre la expresión del gen indicado y RR en un grupo de tratamiento que recibe antraciclina y una taxano (curva de predicción de AT; línea sombreada) , en el que los pacientes en los grupos de tratamiento tenían cáncer de mama positivo para receptores hormonales (HR+) y una puntuación de recidiva de Oncotype Dx de más de 18. Una línea discontinua horizontal en cada gráfico representa la RR a los 5 años global (es decir, no específica de la expresión génica) en pacientes en el estudio que tenían cáncer de mama HR+ y una puntuación de recidiva de Oncotype Dx de más de 18 que se aleatorizaron a tratamiento con o bien AC o bien AT.

La figura 4 es un conjunto de gráficos que muestran la relación entre la expresión normalizada (representada por â??Ctâ??) del gen indicado (nombre del gen proporcionado en la parte superior de cada gráfico) y la tasa de recidiva (RR) a los 5 años del cáncer de mama en un grupo de tratamiento que recibe una antraciclina y una ciclofosfamida (curva de predicción de AC; línea suave) y la relación entre la expresión del gen indicado y RR en un grupo de tratamiento que recibe antraciclina y un taxano (curva de predicción de AT; línea sombreada) , en el que los pacientes en los grupos de tratamiento tenían cáncer de mama negativo para receptores hormonales (HR-) . Una línea discontinua horizontal en cada gráfico representa la RR a los 5 años global (es decir, no específica de la expresión génica) en pacientes en el estudio que tenían cáncer de mama HR-que se aleatorizaron a tratamiento con o bien AC o bien AT.

La figura 5 es un gráfico que ilustra el impacto de usar DDR1 para seleccionar pacientes positivos para HR para su tratamiento con AC frente a AT. La línea de puntos representa la relación entre la expresión normalizada de DDR1 y la tasa de recidiva (RR) a los 5 años del cáncer de mama en el grupo de tratamiento con AC (la curva de predicción de AC, también denominada curva de beneficio de ciclofosfamida (CB) ) ; la línea continua representa la relación entre la expresión normalizada de DDR1 y la tasa de recidiva (RR) a los 5 años del cáncer de mama en el grupo de tratamiento con AT (la curva de predicción de AT, también denominada curva de beneficio de taxano (TB) ) . Se proporciona la expresión en el eje x como un nivel de expresión de DDR1 normalizado (en relación con genes de referencia; log2) . El eje y proporciona el riesgo de recidiva del cáncer a los 5 años.

Los siguientes apéndices y tablas se proporcionan en la memoria descriptiva justo antes de las reivindicaciones.

Apéndice 1. Secuencias de cebadores y sondas de RT-PCR

Apéndice 2. Secuencias de amplicones de RT-PCR

Tabla 1. Marcadores diferenciales de respuesta identificados en pacientes con cáncer de mama, todos los pacientes.

Tabla 2. Marcadores diferenciales de respuesta identificados en pacientes con cáncer de mama, pacientes positivos para HR

Tabla 3. Marcadores diferenciales de respuesta identificados en pacientes con cáncer de mama,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Método de predicción de si un paciente con cáncer de mama presentará una respuesta beneficiosa a la quimioterapia, que comprende:

medir un nivel de expresión de DDR1, o su producto de expresión, en una muestra de tumor obtenida del paciente;

usar el nivel de expresión para determinar una probabilidad de una respuesta beneficiosa a un tratamiento que incluye un taxano, en el que la expresión de DDR1 se correlaciona positivamente con un aumento de la probabilidad de una respuesta beneficiosa a un tratamiento que incluye un taxano, y generar un informe que incluye información basada en la probabilidad de una respuesta beneficiosa a una quimioterapia que incluye un taxano.

2. Método según la reivindicación 1, comprendiendo el método además usar el nivel de expresión para determinar una probabilidad de una respuesta beneficiosa a un tratamiento que incluye una ciclofosfamida; en el que la expresión de DDR1 se correlaciona negativamente con un aumento de la probabilidad de una respuesta beneficiosa a un tratamiento que incluye una ciclofosfamida, y en el que el informe incluye información basada en la probabilidad de una respuesta beneficiosa a una quimioterapia que incluye una ciclofosfamida.

3. Método según la reivindicación 1 ó 2, en el que el cáncer de mama es positivo para receptores hormonales.

4. Método según la reivindicación 1, en el que la quimioterapia incluye una antraciclina.

5. Método según la reivindicación 4, en el que la antraciclina es doxorubicina.

6. Método según la reivindicación 1, en el que el taxano es docetaxel.

7. Método según cualquier reivindicación anterior, en el que dicha medición es mediante reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR) .

8. Método según cualquier reivindicación anterior, en el que dicha medición es mediante detección de una secuencia a base de intrones de un transcrito de ARN del gen, cuya expresión se correlaciona con la expresión de una secuencia de exones correspondiente.

9. Método según cualquier reivindicación anterior, en el que la muestra de tumor es una muestra de tumor fijada con formalina e incrustada en parafina (FPE) .

10. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la muestra de tumor es una muestra de tumor congelada.

11. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la muestra de tumor es una muestra de tejido recién obtenida.

12. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicha medición es mediante microalineamiento.

13. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicha medición es mediante secuenciación de ácidos nucleicos.

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