Proceso para síntesis de derivados de fenoxi diaminopirimidina.

Un método para formar un solvato de sulfolano de un compuesto de fórmula k;

**Fórmula**

método que comprende: tratar un compuesto de fórmula h**Fórmula**

o una sal o solvato del mismo, en la que R1 es hidrógeno; halo; alquinilo C2-3; halo-alquilo C1-4; alcoxi C14; hidroxi; halo-alcoxi C1-4; hidroxi-alcoxi C1-4; o alquinil C2-3-alquiloxi C1-4;

en disolvente sulfolano, con ácido clorosulfónico, seguido de oxicloruro de fósforo, seguido de amoniaco en presencia de metanol.

Proceso para síntesis de derivados de fenoxi diaminopirimidina La presente invención se refiere a métodos de fabricación de compuestos para el tratamiento de enfermedades asociadas con receptores purinérgicos P2X, y más particularmente a métodos de uso de antagonistas de P2X3 y/o P2X2/3 para el tratamiento de enfermedades, afecciones y trastornos relacionados con el sistema genitourinario, gastrointestinal, respiratorio, y dolor.

La vejiga urinaria es responsable de dos funciones fisiológicas importantes: almacenamiento de orina y vaciado de orina. Este proceso implica dos etapas principales: (1) la vejiga se llena progresivamente hasta que la tensión en sus paredes se eleva por encima de un nivel de umbral; y (2) un reflejo nervioso, denominado reflejo de micción, hace que se vacíe la vejiga o, si esto no funciona, por lo menos provoca un deseo consciente de orinar. Aunque el reflejo de micción es un reflejo de la médula espinal autonómica, también se puede inhibir o mediar por los centros en la corteza cerebral o en el cerebro.

Las purinas, que actúan a través de purinorreceptores extracelulares, se han visto implicadas con una diversidad de funciones fisiológicas y patológicas. El ATP, y en menor medida, la adenosina, pueden estimular las terminaciones nerviosas sensoriales dando como resultado dolor intenso y un aumento pronunciado en la descarga del nervio sensorial. Los receptores de ATP se han clasificado en dos familias principales, los purinorreceptores P2Y y P2X, en base a la estructura molecular, mecanismos de transducción, y caracterización farmacológica. Los purinorreceptores P2Y son receptores acoplados a proteínas G, mientras que los purinorreceptores P2X son una familia de canales catiónicos abiertos por ATP. Se sabe que los receptores purinérgicos, en particular, los receptores P2X, forman homomultímeros o heteromultímeros. Hasta la fecha, se han clonado los ADNc para varios subtipos de receptores P2X, que incluyen: seis receptores homoméricos, P2X1; P2X2; P2X3; P2X4; P2X5; y P2X7; y tres receptores heteroméricos P2X2/3; P2X4/6; y P2X1/5 (Véase, por ejemplo, Chen et al. (1995) Nature 377: 428-431; Lewis et al. (1995) Nature 377: 432-435; y Burnstock (1997) Neuropharmacol. 36: 1127-1139) . Además, se ha descrito la estructura cromosómica y la formación de esquemas cromosómicos de subunidades de receptores P2X3 de ratón (Souslova et al. (1997) Gene 195: 101-111) . La coexpresión de subunidades de receptores P2X2 y P2X3, in vitro, es necesaria para producir corrientes abiertas por ATP con las propiedades observadas en algunas neuronas sensoriales (Lewis et al. (1995) Nature 377: 432-435) .

Las subunidades del receptor P2X se encuentran en aferentes en el urotelio de la vejiga de roedores y de seres humanos. Existen datos que sugieren que el ATP se puede liberar de las células epiteliales/endoteliales de la vejiga urinaria o de otros órganos huecos como resultado de distensión (Burnstock (1999) J. Anatomy 194: 335-342; y Ferguson et al. (1997) J. Physiol. 505: 503-511) . El ATP liberado de esta manera podría tener un papel en la transmisión de información a las neuronas sensoriales ubicadas en los componentes subepiteliales, por ejemplo, la lámina propia suburotelial (Namasivayam et al. (1999) BJU Intl. 84: 854-860) . Los receptores P2X se han estudiado en una serie de neuronas, incluyendo neuronas sensoriales, simpáticas, parasimpáticas, mesentéricas, y centrales (Zhong et al. (1998) Br. J. Pharmacol. 125: 771-781) . Estos estudios indican que los receptores purinérgicos desempeñan un papel en la neurotransmisión aferente desde la vejiga, y que los moduladores de los receptores P2X son potencialmente útiles en el tratamiento de trastornos de la vejiga y otras enfermedades o afecciones genitourinarias.

La evidencia reciente también sugiere un papel del ATP endógeno y de receptores purinérgicos en respuestas nociceptivas en ratones (Tsuda et al. (1999) Br. J. Pharmacol. 128: 1497-1504) . Se ha demostrado que la activación inducida por ATP de los receptores P2X en terminaciones nerviosas ganglionares de la raíz dorsal en la médula espinal estimula la liberación de glutamato, un neurotransmisor clave implicado en la señalización nociceptiva (Gu y MacDermott, Nature 389: 749-753 (1997) ) . Se han identificado receptores P2X3 en neuronas nociceptivas en la pulpa dental (Cook et al., Nature 387: 505-508 (1997) ) . El ATP liberado de las células dañadas puede conducir de este modo a dolor mediante la activación de receptores que contienen P2X3 y/o P2X2/3 sobre terminaciones nerviosas sensoriales nociceptivas. Esto es coherente con la inducción de dolor por el ATP aplicado por vía intradérmica en el modelo humano basado en ampollas (Bleehen, Br J Pharmacol 62: 573-577 (1978) ) . Se ha mostrado que antagonistas de P2X son analgésicos en modelos animales (Driessen y Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350: 618-625 (1994) ) . Esta evidencia sugiere que P2X2 y P2X3 están implicados en la nocicepción, y que los moduladores de los receptores P2X son potencialmente útiles como analgésicos.

Otros investigadores han demostrado que los receptores P2X3 se expresan en el colon humano, y se expresan en el colon inflamado a niveles más altos que en el colon normal (Yiangou et al, Neuro-gastroenterol Mot (2001) 13: 36569) . Otros investigadores han implicado el receptor P2X3 en la detección de la distensión o presión intraluminal en el intestino, y el inicio de contracciones reflejas (Bian et al., J Physiol (2003) 551.1: 309-22) , y lo han vinculado con la colitis (Wynn et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287: G647-57) . Brouns et al. (Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23: 52-61) encontraron que los receptores P2X3 se expresan en cuerpos neuroepiteliales pulmonares (NEB) , implicando al receptor en la transmisión del dolor en el pulmón. Más recientemente, otros han implicado a los receptores P2X2 y P2X3 en la detección de pO2 en los NEB pulmonares (Rong et al., J Neurosci (2003) 23 (36) : 11315-21) .

El documento US 2005/0209260 A1 desvela diaminopirimidinas como antagonistas de P2X3 y P2X2/3 para el tratamiento de enfermedades, afecciones y trastornos relacionados con el sistema genitourinario y con el dolor.

J. March, Advanced Organic Chemistr y , Cuarta Edición, 1992, John Wiley e Hijos, Nueva York, XP002468466, ISBN 5 0-471-60180-2 desvela el tratamiento de cloruros de sulfonilo con amoniaco para producir sulfonamidas.

En consecuencia, existe una necesidad de métodos para preparar compuestos que sean moduladores eficaces de receptores P2X, que incluyen a los receptores P2X3 y P2X2/3.

La invención proporciona un método para formar un solvato de sulfolano de un compuesto de fórmula k;

método que comprende: tratar un compuesto de fórmula h

o una sal o solvato del mismo, en la que R1 es hidrógeno; halo; alquinilo C2-3; halo-alquilo C1-4; alcoxi C14; hidroxi;

halo-alcoxi C1-4, hidroxi-alcoxi C1-4; o alquinil C2-3-alquiloxi C1-4; en disolvente sulfolano, con ácido clorosulfónico, 20 seguido de oxicloruro de fósforo, seguido de amoniaco en presencia de metanol.

El método es útil para la preparación de compuestos que son moduladores eficaces de los receptores P2X3 y P2X2/3. Además, se desvelan compuestos útiles como compuestos intermedios en los métodos de la invención.

A menos que se indique de otro modo, los siguientes términos usados en la presente Solicitud, incluyendo la memoria descriptiva y las reivindicaciones, tienen las definiciones que se dan a continuación. Se debe indicar que, tal como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "uno", y "el" incluyen referentes en plural a menos que el contexto lo indique claramente de otro modo.

"Agonista" se refiere a un compuesto que aumenta la actividad de otro compuesto o sitio de receptor.

"Alquilo" se refiere al resto de hidrocarburo saturado lineal o ramificado, que consiste únicamente en átomos de carbono y de hidrógeno, que tiene de uno a doce átomos de carbono. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono, es decir alquilo C1-C6. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo,

propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, y dodecilo.

"Alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene al menos un doble enlace, por ejemplo, etenilo, y propenilo.

"Alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis... [Seguir leyendo]

1. Un método para formar un solvato de sulfolano de un compuesto de fórmula k;

método que comprende: tratar un compuesto de fórmula h

o una sal o solvato del mismo, en la que R1 es hidrógeno; halo; alquinilo C2-3; halo-alquilo C1-4; alcoxi C14; hidroxi; halo-alcoxi C1-4; hidroxi-alcoxi C1-4; o alquinil C2-3-alquiloxi C1-4; en disolvente sulfolano, con ácido clorosulfónico, seguido de oxicloruro de fósforo, seguido de amoniaco en presencia de metanol.

2. Un solvato de sulfolano de un compuesto de fórmula k

o una sal del mismo, en la que R1 es hidrógeno; halo; alquinilo C2-3; halo-alquilo C1-4; alcoxi C1-4; hidroxi; halo-alcoxi C14; hidroxi-alcoxi C14; o alquinil C2-3-alquiloxi C1-4.

3. Un método para preparar un compuesto de fórmula k

o una sal o solvato del mismo, en la que R1 es hidrógeno; halo; alquinilo C2-3; halo-alquilo C1-4; alcoxi C1-4; hidroxi; halo-alcoxi C14; hidroxi-alcoxi C1

4; o alquinil C2-3-alquiloxi C1-4; que comprende (a) tratar un compuesto de fórmula a

o una sal o solvato del mismo, con reactivo de Grignard de metilo, seguido de hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio en condiciones ácidas, para formar un compuesto de fórmula b

o una sal o solvato del mismo,

(b) tratar el compuesto de fórmula b un agente de alquilación de cianometilo, para formar un compuesto c,

o una sal o solvato del mismo,

(c) tratar el compuesto de fórmula c con reactivo de Bredereck, para formar un compuesto e1, e2, o una mezcla de los mismos,

o una sal o solvato del mismo,

(d) tratar el compuesto de fórmula e1, e2, o la mezcla de los mismos con un reactivo de anilina de fórmula ArNH2, para formar un compuesto de fórmula g

o una sal o solvato del mismo, en la que Ar es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido,

(e) tratar el compuesto de fórmula g con un reactivo de guanidina, para formar un compuesto de fórmula h

o una sal o solvato del mismo,

(f) tratar el compuesto de fórmula h con ácido clorosulfónico, para formar un compuesto de fórmula i

o una sal o solvato del mismo,

(g) tratar el compuesto de fórmula i con oxicloruro de fósforo, para formar un compuesto de fórmula j

o una sal o solvato del mismo, y

(h) tratar el compuesto de fórmula c j con amoniaco. 15

4. El método de la reivindicación 3, en el que el tratamiento del compuesto de fórmula j con amoniaco se realiza en presencia de metanol.

5. El método de la reivindicación 3, en el que el tratamiento del compuesto de fórmula j con amoniaco se realiza 20 usando sulfolano como un disolvente.

6. El método de la reivindicación 3, en el que el tratamiento del compuesto de fórmula j con amoniaco se realiza usando sulfolano como un disolvente, y en el que el compuesto k se aísla como un solvato de sulfolano.

7. El método de la reivindicación 3, método que comprende: tratar un compuesto de fórmula j

o una sal o solvato del mismo, en la que R1 tiene los significados tal como se han definido la reivindicación 3; en 30 disolvente sulfolano, con amoniaco en presencia de metanol.