Proceso catalítico para hidrogenación asimétrica.

Un proceso para preparar los enantiómeros R o S del compuesto de fórmula A**Fórmula**

comprendiendo el proceso someter un compuesto de fórmula B a hidrogenación asimétrica en presencia de un catalizador quiral y una fuente de hidrógeno,

**Fórmula**

en la que: X es CH2, oxígeno o azufre; R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y significan hidrógenos, halógenos, grupos alquilo, alquiloxi, hidroxi, nitro, alquilcarbonilamino, alquilamino o dialquilamino; y R4 es alquilo o arilo, en donde: el término alquilo significa cadenas de hidrocarburos, lineales o ramificadas, que contienen de uno a seis átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con grupos arilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo o hidroxicarbonilo; el término arilo significa un grupo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con grupos alquiloxi, halógeno o nitro; y el término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo, en donde el catalizador quiral comprende un ligando que es el enantiómero R o S de TolBINAP y la reacción se lleva a cabo a una temperatura por encima de 70 ºC a 100 ºC y en presencia de un ácido a una concentración de un 0,05 a un 0,2 %.

Proceso catalítico para hidrogenación asimétrica

La presente invención se refiere a un proceso catalítico mejorado para hidrogenación asimétrica. En particular, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de intermedios útiles en la síntesis de inhibidores periféricamente selectivos de dopamina-fS-hidroxilasa (D(3H), implicando el proceso la hidrogenación catalítica asimétrica.

El clorhidrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (el compuesto de fórmula P, a continuación) es un potente inhibidor periféricamente selectivo y no tóxico de DpH, que se puede usar para el tratamiento de determinados trastornos cardiovasculares. El compuesto P se divulga en el documento W24/33447, junto con procesos para su preparación.

El proceso divulgado en el documento W24/33447 implica la reacción de clorhidrato de (R)-6,8-difluorocroman- 3-ilamina (la estructura de (R)-6,8-difluorocroman-3-ilamina se muestra a continuación como compuesto Q), éster terc-butílico de ácido [4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-3-oxobutil]carbámico y tiocianato de potasio.

Q

La (R)-6,8-difluorocroman-3-ilamina (compuesto Q) es un intermedio clave en la síntesis del compuesto P. La estereoquímica en el átomo de carbono al cual está unida la amina proporciona la estequiometría del compuesto P, de manera que resulta ventajoso que el compuesto Q esté presente en una forma lo más pura posible. En otras palabras, el enantiómero R del compuesto Q debería ser predominante, con poco o nada de enantiómero S presente. De este modo, de manera ventajosa, el proceso para preparar el compuesto Q produce el compuesto Q con un exceso enantiomérico tan elevado como resulte posible (e.e.).

Ahora se ha descubierto un proceso ventajoso para preparar un precursor de, por ejemplo, el compuesto de fórmula Q. El proceso implica la hidrogenación catalítica asimétrica de un nuevo ene-carbamato correspondiente. El proceso también se puede emplear en la preparación de precursores similares útiles en la producción de otros inhibidores periféricamente selectivos de dopamina-p-hidroxilasa.

La hidrogenación de ene-carbamatos usando catalizadores de Ru-BINAP y Ru-DuPhos se describe en Dupau, P.; Bruneau, C.; Dixneuf, P.H. Tet. Asymm. 1999, 1, 3467-3471; yen Dupau, P.; Hay, A.-E; Bruneau, C.; Dixneuf, P. H. Tet. Asymm. 21, 12, 863. Los valores máximos de e.e obtenidos con cualquier sistema son de hasta 76 (92 para un sustrato particular), usando una proporción de sustrato/catalizador de 1/1 y una presión de hidrógeno de 1 bar.

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar el enantiómero S o R de un compuesto de fórmula A,

A

comprendiendo el proceso someter un compuesto de fórmula B a hidrogenación asimétrica en presencia de un catalizador quiral y una fuente de hidrógeno,

en el que: X es CH2, oxígeno o azufre; R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y significan hidrógenos, halógenos, grupo alquilo, alquiloxi, hidroxi, nitro, alquilcarbonilamino, alquilamino o dialquilamino; y R4 es alquilo o arilo, en el que: el término alquilo significa cadenas de hidrocarburos, lineales o ramificadas, que contienen de uno a seis átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con grupos arilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo o hidroxicarbonilo; el término arilo significa un grupo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con un grupo alquiloxi, halógeno o nitro; y el término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo como se indica en las reivindicaciones. El compuesto B se puede denominar como ene-carbamato. El catalizador quiral comprende un ligando que es el enantiómero S o R de ToIBINAP y la reacción se lleva a cabo a una temperatura de por encima de 7 2C a 1 2C y en presencia de un ácido a una concentración de un ,5 a un ,2 %.

A lo largo de la memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, los términos "alcoxi" y "alquiloxi" son equivalentes.

En una realización, X es O. En otra realización, al menos uno de R1, R2 y R3 es flúor. De manera apropiada, el compuesto A tiene la siguiente fórmula:

En una realización, R4 es alquilo C1 a C4. Opcionalmente, R4 es metilo (es decir, el ene-carbamato sustituido con metilo), etilo (es decir, ene-carbamato sustituido con etilo) o tBu (es decir, ene-carbamato sustituido con t-Bu). Preferentemente, R4 es metilo. En una realización alternativa, R4 es bencilo (es decir, ene-carbamato sustituido con bencilo).

Preferentemente, el catalizador quiral comprende un complejo de metal de transición que comprende el ligando ToIBINAP. De manera apropiada, el catalizador tiene la fórmula [(TolBINAP)Ru(areno)X']Y, [(TolBINAP)Ru(L)2] o [(TolBINAP)Ru(L')zX'2], en la que X' es un ligando monodentado individual negativo, Y es un anión de compensación, L es un ligando de coordinación negativo monovalente y L' es un ligando monodentado no iónico.

El ligando ToIBINAP preferido a usar en la hidrogenación asimétrica de la presente invención se designa como R- ToIBINAP en la presente memoria, y se muestra en la siguiente estructura:

B

H

F

El catalizador preferido tiene la fórmula:

[RuCI(R)-TolBINAPU(areno)]CI Los catalizadores más preferidos son:

[RuCI(R)-TolBINAPU(p-cimeno)]CI

[RuCI(R)-ToIBINAPU(C6H6)]CI.

Un catalizador más preferido alternativo es Ru((R)-TolBINAP)Br2.

Se puede preparar [RuCI(R)-TolBINAPU(p-cimeno)]CI a partir de (R)-TolBINAP y dicloro-(p-cimeno)-rutenio (II) dímero.

Se puede preparar [RuCI(R)-TolBINAPU(C6H6)]CI a partir de [Ru(C6H6)Cl2]2 y (R)-TolBINAP en una mezcla de etanol-diclorometano 1:1.

Se puede preparar Ru((R)-TolBINAP)Br2 a partir de Ru(2-metilalil)2COD, (R)-TolBINAP y HBr.

Preferentemente, el catalizador se produce in situ, es decir, el catalizador no se aísla antes de la reacción de hidrogenación sino que se forma a partir de sus ligandos precursores en el recipiente de reacción.

Preferentemente, la hidrogenación se lleva a cabo en presencia de un ácido. Opcionalmente, el ácido es HBF4, HCI, HBr, CF3SO3H, CH3COOH o H3PO4. En un aspecto particularmente ventajoso de la invención, el ácido es H3PO4 en una concentración de un ,5 % a un ,2 %, preferentemente de un ,1 %. Los inventores han descubierto que se puede obtener una conversión y un valor de e.e. excelentes con el ácido dentro de este intervalo de concentración baja. Una concentración de un ,1 % significa que el peso de ácido fosfórico en la mezcla es igual a un ,1 % del peso de metanol (es decir, un ,1 % en peso/peso).

En una realización, el ácido está presente en un disolvente. Por ejemplo, el disolvente ácido es agua. Preferentemente, el ácido es H3PO4 y el disolvente es un disolvente(s) inerte(s) tal como agua. De manera apropiada, la solución de ácido/disolvente es un H3PO4 al 85 % en agua.

En una realización, la proporción molar de compuesto B/ácido varía de 2/1 a 7/1. De manera apropiada, la proporción molar de compuesto B/ácido varía de 31/1 a 64/1. Preferentemente, la proporción molar de compuesto B/ácido varía de 5/1 a 64/1. Más preferentemente, la proporción molar de compuesto B/ácido es de 64/1.

Las mejoras en el proceso de acuerdo con la invención hacen posible obtener una conversión y un valor de e.e aceptables usando una proporción molar de compuesto B/catalizador de 1/1 a 2/1. Preferentemente, la proporción molar es de 25/1 o mayor, más preferentemente de 5/1 o mayor, todavía más preferentemente de 75/1 o mayor. Del modo más preferido, la proporción molar está dentro del intervalo de 1/1 o mayor, por ejemplo de aproximadamente 2/1.

La hidrogenación se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente. Por ejemplo, el disolvente de hidrogenación está seleccionado entre un alcohol C1 a C6 de cadena lineal o ramificada, sustituido o no sustituido, un areno o sus mezclas. Opcionalmente, el disolvente está seleccionado entre MeOH, EtOH, ¡PrOH, 1-PrOH, 1-BuOH, 2-BuOH, CF3CH2OH, DCM (diclorometano), DCE (dicloroetano), THF (tetrahidrofurano), tolueno o una mezcla 1:1 de MeOH y DCM. Es particularmente preferido que la hidrogenación tenga lugar en un disolvente de metanol predestilado. En otras palabras, el metanol se destila antes de añadir el catalizador a la masa de reacción de hidrogenación. La destilación puede tener lugar bajo una lenta corriente de un gas inerte. Se piensa que la destilación de metanol, en lugar de desgasificar el metanol, retira oxígeno del recipiente de reacción.

La hidrogenación se puede llevar a cabo a una temperatura que varía... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para preparar los enantiómeros R o S del compuesto de fórmula A

`4

A

comprendiendo el proceso someter un compuesto de fórmula B a hidrogenación asimétrica en presencia de un catalizador quiral y una fuente de hidrógeno,

en la que: X es CH2, oxígeno o azufre; Ri, R2 y R3 son iguales o diferentes y significan hidrógenos, halógenos, grupos alquilo, alquiloxi, hidroxi, nitro, alquilcarbonilamino, alquilamino o dialquilamino; y R4 es alquilo o arilo, en donde: el término alquilo significa cadenas de hidrocarburos, lineales o ramificadas, que contienen de uno a seis átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con grupos arilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo o hidroxicarbonilo; el término arilo significa un grupo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con grupos alquiloxi, halógeno o nitro; y el término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo, en donde el catalizador quiral comprende un ligando que es el enantiómero R o S de ToIBINAP y la reacción se lleva a cabo a una temperatura por encima de 7 2C a 1 2C y en presencia de un ácido a una concentración de un ,5 a un ,2 %.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es O.

3. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que al menos uno de R1, R2 y R3 es flúor.

4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto A tiene la siguiente fórmula:

5. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R4 es alquilo C1 a C4, preferentemente R4 es metilo, etilo o Bu, más preferentemente R4 es metilo.

6. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R4 es bencilo.

7. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el catalizador tiene la fórmula [(TolBINAP)Ru(areno)X']Y, [(TolBINAP)Ru(L)2] o [(TolBINAP)Ru(L')2X'2), en la que X' es un ligando monodentado con una carga negativa, Y es un anión de compensación, L es un ligando bidentado doblemente negativo y L' es un ligando monodentado no iónico.

8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el catalizadores [RuCI(R)-TolBINAP(areno)]CI.

9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el catalizador es [RuCI(R)-TolBINAP(p-cimeno)]CI o [RuCI(R)-TolBINAP(C6H6)]CI o Ru((R)-TolBINAP)Br2.

1. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el ácido es hÍ3P4.

11. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende formar el catalizador a partir de sus ligandos componentes, posteriormente añadir el catalizador a la reacción de hidrogenación sin ninguna purificación intermedia del catalizador.

B

H

F

12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que los ligandos componentes son:

(R)-TolBINAP y [dicloro-(p-cimeno)rutenio(ll)]2;

(R)-TolBINAP y bis(2-metilalil)(1,5-ciclooctadieno)rutenio(ll); o (R)-TolBINAP y [Ru(C6H6)CI2]2.

13. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además purificar el compuesto de fórmula A, comprendiendo la purificación recristalizar el compuesto A en una mezcla de 2-propanol y agua para producir una forma enantioméricamente pura del compuesto A.

14. Un proceso para preparar el enantiómero R o S de un compuesto de fórmula C,

en la que: X es CH2, oxígeno o azufre; Ri, R2 y R3 son iguales o diferentes y significan hidrógenos, halógenos, grupos alquilo, alquiloxi, hidroxi, nitro, alquilcarbonilamino, alquilamino o dialquilamino; y R4 es alquilo o arilo, en donde: el término alquilo significa cadenas de hidrocarburos, lineales o ramificadas, que contienen de uno a seis átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con grupos arilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo o hidroxicarbonilo; el término arilo significa grupos fenilo o naftilo, opcionalmente sustituidos con grupos alquiloxi, halógeno o nitro; y el término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo, que comprende formar el enantiómero R o S de un compuesto de fórmula A por un proceso de acuerdo con cualquiera reivindicación anterior, seguido de la conversión del enantiómero R o S del compuesto A en el respectivo enantiómero R o S de un compuesto de fórmula C.

15. Un proceso para formar el enantiómero R o S de un compuesto de fórmula E o una de sus sales:

R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y significan hidrógenos, halógenos, grupos alquilo, alquiloxi, hidroxi, nitro, alquilcarbonilamino, alquilamino o dialquilamino; X significa O, S o CH2; n significa 1, 2 o 3; R12 significa hidrógeno, grupos alquilo o alquiladlo, que comprende formar el enantiómero R o S de un compuesto de fórmula C de acuerdo con el proceso de la reivindicación 14 y convertir el enantiómero R o S del compuesto de fórmula C en el enantiómero R o S del compuesto de fórmula E.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, que comprende hacer reaccionar el enantiómero R o S del compuesto de fórmula C con un compuesto de fórmula D2

en la que n significa 1, 2 o 3; cuando n es 1 o 2, Ri2 significa hidrógeno, grupos alquilo o alquiladlo; Rn significa un grupo protector hidroxilo y R13 significa un grupo protector amino; cuando n significa 3, Rn significa un grupo protector hidroxilo pero R12 y R13 tomados juntos representan un grupo ftalimido; y con una sal de tiocianato soluble en agua en presencia de un ácido orgánico en un disolvente sustancialmente inerte, seguido de la desprotección posterior de los productos intermedios F a I:

NR12R13

G

17. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 15 o 16, en el que X es O.

18. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 15 o 17, en el que el compuesto E es (S)-5-(2-aminometil)-1-

(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (S)-5-(2-aminoetil)-1 -(5,7-difluoro-1,2,3,4-

tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1 -croman-3-il-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)- 5-(2-aminoetil)-1 -(6-hidroxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1 -(8-hidroxicroman-3-il)-1,3- dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-metoxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1- (8-metoxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1 -(6-fluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2- tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(8-fluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,7-dihidrocroman- 3-¡l)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1 -(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (S)-5-(2- aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,7,8-trifluorocroman-3-il)-1,3- dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1 -(6-cloro-8-metoxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2- aminoetil)-1-(6-metoxi-8-clorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-nitrocroman-3-il)-1,3- dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(8-nitrocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-[6- (acetilamino)croman-3-il]-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-aminometil-1 -croman-3-il-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)- 5-aminometil-1 -(6-hidroxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1 -(6-hidroxi-7-bencilcroman-3- il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-aminometil-1 -(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(3- aminopropil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (S)-5-(3-aminopropil)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R,S)-5-(2-aminoetil)-1 -(6-hidroxitiocroman-3-il)-1,3-

dihidroimidazol-2-tiona; (R,S)-5-(2-aminoetil)-1 -(6-metoxitiocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2- bencilaminoetil)-1 -(6-metoxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-bencilaminoetil)-1 -(6-hidroxicroman-3- il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-1-(6-hidroxicroman-3-il)-5(2-metilaminoetil)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-1-(6,8- difluorocroman-3-il)-5-(2-metilaminoetil)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona o (R)-1 -croman-3-il-5-(2-metilaminoetil)-1,3- dihidroimidazol-2-tiona, o una de sus sales, preferentemente las sal es sal clorhidrato.

19. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que el compuesto E es el enantiómero R o S respectivo del compuesto de fórmula P